自闭症谱系障碍是一种影响全球约1%至2%人口的神经发育疾病，其核心症状表现为社交互动障碍和重复刻板行为。近年来，其发病率呈现持续上升趋势，对社会和家庭构成了严峻挑战。在神经生物学层面，自闭症常与前额叶皮质等关键脑区的突触功能失衡以及小胶质细胞介导的突触修剪失调有关。其病因复杂，是遗传易感性与母体免疫激活等环境因素相互作用的结果。尽管已知许多自闭症风险基因涉及突触功能、染色质重塑和免疫调节，但环境因素如何与遗传背景交织并最终导致小胶质细胞异常激活和过度突触修剪的具体分子机制，长期以来仍不清楚。
2026年2月25日，浙江大学医学院莫玮、陈炜、陈绍煊、戚晓琛以及厦门大学张雪芹和浙江大学医学院附属第二医院程溥等团队研究成果发表于《Neuron》期刊。该研究题为《内源性逆转录病毒来源的RNA-DNA杂交体在自闭症模型中诱导小胶质细胞突触修剪》。研究团队通过构建多种自闭症小鼠模型，并结合临床样本分析，首次系统地揭示了内源性逆转录病毒激活在自闭症发病中的核心作用。
研究首先确认，无论是携带SETDB1基因突变的个体，还是在母体免疫激活（如病毒感染、药物暴露）影响下的胎儿，其大脑前额叶皮质中的SETDB1蛋白水平均显著下降。通过构建神经系统特异性敲除Setdb1基因的小鼠模型，研究人员观察到这些小鼠出现了与自闭症患者类似的社交障碍和重复刻板行为。电生理和免疫荧光结果显示，这些小鼠前额叶皮质的突触传递功能受损，且突触密度显著降低。
进一步的三维重建分析发现，Setdb1缺陷小鼠大脑中的小胶质细胞体积增大、吞噬溶酶体增多，并表现出对突触成分的过度吞噬。通过给予集落刺激因子1受体抑制剂PLX3397来清除小胶质细胞，成功恢复了突触密度，证实了小胶质细胞在突触丢失中的关键驱动作用。为寻找上游信号，研究人员通过转录组测序发现，补体系统C4b基因在Setdb1缺陷小鼠和母体免疫激活模型小鼠的神经元中显著上调。利用基因敲除或RNA干扰技术在小鼠前额叶皮质中特异性降低C4b表达，不仅能抑制小胶质细胞的过度吞噬，还能完全恢复小鼠的突触数量和社交行为，证实C4b是连接神经元异常与小胶质细胞功能紊乱的桥梁。
深入机制探索显示，SETDB1的缺失导致其对基因组中内源性逆转录病毒的转录抑制作用解除，逆转录病毒被激活并转录出RNA。这些RNA在细胞质中经逆转录过程形成了RNA-DNA杂交体。通过体外培养的神经祖细胞实验证实，将人工合成的RNA-DNA杂交体转入细胞后，能直接诱导C4b的表达上调。基于此发现，研究团队采用已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HIV的逆转录酶抑制剂（如奈韦拉平和恩曲他滨）对怀孕及哺乳期的小鼠进行干预。结果显示，药物处理有效清除了Setdb1缺陷小鼠大脑皮层中积累的RNA-DNA杂交体，并显著降低了C4b水平，从而抑制了小胶质细胞的异常激活和突触过度吞噬，最终完全挽救了小鼠的自闭症样行为。
最后，研究团队在经典的丙戊酸诱导的母体免疫激活自闭症小鼠模型中验证了这一通路的普适性。他们发现，丙戊酸暴露同样能导致子代小鼠大脑中内源性逆转录病毒激活、RNA-DNA杂交体积累和C4b上调。无论是给予逆转录酶抑制剂治疗，还是在C4b基因敲除背景下进行丙戊酸暴露，均能有效防止小胶质细胞介导的突触过度修剪和自闭症样行为的出现，进一步确立了“内源性逆转录病毒-RNA-DNA杂交体-C4b-小胶质细胞”这一致病轴线的核心地位。
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