复旦大学最新Cell：鲁伯埙团队开发靶向蛋白降解新技术ERADEC，“劫持”内质网降解，高效靶向降解跨膜蛋白|地奈德|复旦大学|抗体|细胞|跨膜蛋白|靶向蛋白降解|鲁伯

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

靶向蛋白降解（TPD）技术，例如蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC），能劫持细胞内的降解机制来选择性降解目标蛋白，并为药物研发提供了有前景的新途径。然而，这些方法在降解大多数跨膜蛋白时面临挑战，跨膜蛋白大多无法被这些 TPD 策略所利用的降解机制触及。

由于跨膜蛋白的重要性，科学家们已经建立了几种针对它们的靶向蛋白降解（TPD）策略，例如溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、共价工程纳米抗体嵌合体（GlueTAC）和转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）等，这为研究开辟了前所未有的机遇。然而，所有这些技术都依赖于内体-溶酶体（Endosome-Lysosome）途径，因此会受到倾向于将跨膜靶点回收的循环内体（Recycling Endosome）的影响，从而降低其降解效率。此外，这些靶蛋白还不断封装有新合成蛋白质的细胞内囊泡进行补充。最后，大多数这些 TPD 策略都利用了像抗体这样的生物大分子，而小分子化合物可能具有若干优势，例如更容易递送、成本更低、应用途径多样、保质期长且通常无免疫原性。因此，建立能够有效降解跨膜蛋白的小分子 TPD 技术备受期待。

2026 年 3 月 19 日，复旦大学鲁伯埙团队联合海军军医大学盛春泉团队（宋海坤、王蔚、梅婷芳、郑惠文为论文共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Hijacking ER-associated degradation (ERAD) for targeted degradation of transmembrane proteins 的研究论文。

该研究开发了一种“劫持”内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）的新型靶向蛋白降解（TPD）技术——ERADEC（ERAD-engaging Chimera），利用同时结合目标蛋白与内质网 E3 泛素化连接酶（ER-E3）的双功能小分子，促进目标蛋白的泛素化和降解。

靶向蛋白降解（TPD）技术，为药物研发提供了巨大机遇，但降解跨膜蛋白靶点，仍具挑战性。

由于跨膜蛋白通常在内质网（ER）膜上折叠，研究团队推测，利用内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）机制或许能够实现对跨膜蛋白的有效降解。该机制负责识别那些由于折叠异常或质量不合格的送往内质网的蛋白，并将其进一步送往蛋白酶体进行清除。

在这项最新研究中，研究团队建立了一种劫持内质网相关降解（ERAD）的靶向蛋白降解（TPD）技术，并将其命名为ERADEC（ERAD-engaging Chimera）。

研究团队此前在研究亨廷顿病致病蛋白mHTT的降解小分子时发现，小分子化合物地奈德（desonide）能够与内质网 E3 泛素连接酶SYVN1结合，促进其泛素化及进一步的降解。因此，研究团队提出，使用地奈德作为结合 SYVN1 的接头化合物，通过化学连接子连接能够结合目标蛋白的配体，从而构建出ERADEC，以诱导目标蛋白的泛素化和降解。

研究团队对PD-L1蛋白进行了验证，通过将地奈德与已知的 PD-L1 配体相连接，研究团队设计了靶向 PD-L1 的 ERADEC，并观察到其以 SYVN1 和 ERAD 依赖的方式高效降解了 PD-L1。

从功能上来说，在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中，这些 ERADEC 表现出比临床广泛使用的 PD-L1 抗体更强的肿瘤抑制效果和降低 PD-L1 的效果。