撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T 细胞疗法的原发性耐药，限制了其广泛应用。韩为东团队之前通过全基因组 CRISPR-Cas9 筛选发现，肿瘤中关键的内在抗性因子CD58的缺失，会导致 CAR-T 细胞的免疫突触形成不足以及 CAR-T 细胞的活化和细胞毒性受损，从而导致 CAR-T 细胞治疗耐药性。然而，其与CAR-T 细胞功能障碍相关的具体信号通路和转录变化尚仍不清楚。
2026 年 3 月 17 日，南开大学/解放军总医院第一医学中心韩为东教授、解放军总医院第一医学中心伍志强副教授作为共同通讯作者（马欣然、张杨为共同第一作者），在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：DUSP6 ablation restores CAR T-cell fitness impaired by tumor CD58 loss through invigoration of AP-1 signaling 的研究论文。
该研究阐明了肿瘤细胞中 CD58 的缺失通过选择性抑制AP-1信号通路，导致 CAR-T 细胞的线粒体及能量代谢功能障碍，并最终诱发内源性凋亡的分子机制。而敲除DUSP6不仅能逆转 CD58 缺失引起的 CAR-T 细胞功能损伤，还可通过增强 CAR-T 细胞的激活状态与代谢能力，全面提升其功能适应性。这项研究为改善 CAR-T 细胞疗法的临床疗效提供了新的潜在干预靶点与策略。
在这项最新研究中，研究团队揭示了在因肿瘤 CD58 缺失而受损的 CAR-T 细胞中，AP-1介导的激活受到抑制，导致线粒体生物合成减少、代谢动力学受损、线粒体膜电位丧失以及活性氧积累。此外，这种 AP-1 的减弱通过内在的线粒体途径触发了不依赖死亡受体的细胞凋亡。
在寻求治疗策略时，研究团队从药理学和遗传学角度阻断了位于 AP-1 信号通路上游的三种不同的抑制性磷酸酶。多方面的验证表明，阻断双特异性磷酸酶-6（DUSP6）是一种有效的方法，能够补充 AP-1 信号转导，同时显著降低 CAR-T 细胞的凋亡，并增强线粒体的适应性、增殖能力和长期细胞毒性。DUSP6 缺失的 CAR-T 细胞的转录组谱显示，T 细胞活化特征显著上调，且代谢途径丰富。
从临床角度来看，通过大量样本和单细胞 RNA 测序分析发现，对基于 T 细胞的免疫疗法有响应的患者体内 DUSP6 的表达水平降低，这表明其与患者的治疗结局相关。
总的来说，这些研究结果重新定位了 CD58 不仅是免疫突触的组成部分，还是 CAR-T 细胞生物学中的一个代谢检查点，其缺失会触发 AP-1 依赖性线粒体紊乱，并为细胞内源性凋亡创造有利条件，而通过消除抑制性磷酸酶 DUSP6 则可改善这一状况。至关重要的是，该研究提示了 DUSP6 基因敲除是增强 CAR-T 细胞在更广泛应用中的效力的一个有前景的工程靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5
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