肝癌的早期发现与干预是提升患者生存率的关键，但其从癌前病变向恶性肿瘤转化的具体过程，一直是困扰科学界的“黑箱”。由于难以获取具有直接演化关系的癌前与癌变组织样本，过往研究多基于无直接关联的样本进行推断，无法精准描绘这一关键转变的分子全貌。特别是肝细胞癌，其通常发生于肝硬化背景下的不典型增生结节中，但仅有部分结节会最终恶变，这为研究带来了巨大挑战。因此，揭示驱动癌前结节向早期肝癌转化的确切分子事件，对于开发新型早期诊断标志物和干预策略至关重要。
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健、中国科学院营养与健康研究所李虹、复旦大学纪元共同通讯在于《Cancer Cell》的一项研究为我们揭开了这一过程的神秘面纱。该研究由中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所惠利健团队、复旦大学附属中山医院病理科纪元团队以及海军军医大学东方肝胆外科医院病理科董辉团队等多家机构合作完成，题为《肝细胞癌早期恶性转化的分子机制研究》。研究团队利用极为罕见的“结节中结节”临床样本，系统描绘了从癌前病变到极早期肝癌的基因组与免疫微环境演化图谱。
研究团队首先筛选了17例含有不典型增生结节及其内部极早期肝癌的“结节中结节”样本。通过全基因组和转录组测序，他们发现，高达82%的癌前结节已存在TERT基因的改变，但其对端粒长度的延长作用有限，提示TERT改变可能为癌前结节提供了“致癌许可”，而非直接驱动恶变的关键推手。与之相对，拷贝数变异的积累而非单核苷酸变异，与恶变过程显著相关。极早期肝癌中，染色体臂水平的拷贝数变异频率和数量均显著高于其配对的癌前结节，并出现了包括1号染色体短臂在内的新发缺失区域。
在对关键癌症功能基因的整合分析中，研究团队构建了从癌前结节到极早期肝癌的遗传变异图谱。结果显示，尽管部分基因如TP53和CTNNB1的突变频率在癌变后有所上升，但超过三分之一的极早期肝癌并未在37个关键基因中获取新的突变。这进一步强调了拷贝数变异在推动癌变中的核心作用。值得注意的是，通过体外类器官模型，研究团队验证了拷贝数变异区域中两个候选基因——ECHS1和FGA——的功能。实验表明，下调这两个基因的表达，能够显著促进肝细胞类器官的过度增殖，为它们的肿瘤抑制功能提供了直接证据。
研究进一步揭示了免疫微环境的动态演变。出乎意料的是，与通常认为肝癌发生于炎症环境的观点不同，癌前结节呈现一种“免疫荒漠”表型，其免疫细胞浸润水平显著低于癌旁组织。然而，在约43%的极早期肝癌中，却出现了炎症性表型，伴随着T细胞等免疫细胞的浸润。但这些“炎症型”早期肝癌同时表现出了免疫逃逸特征，如调节性T细胞和耗竭T细胞信号增强。通过空间转录组技术，研究团队直观地观察到，在癌变区域，免疫细胞与肿瘤细胞之间存在复杂的相互作用网络，包括CD8+ T细胞与肿瘤相关巨噬细胞的交流，以及癌相关成纤维细胞对T细胞的空间限制。
基于上述发现，研究团队总结出两种早期肝癌的演化路径：一种以拷贝数变异驱动为主，肿瘤细胞呈现高染色体不稳定性，免疫浸润水平低；另一种则伴随免疫微环境的激活与逃逸，肿瘤细胞拷贝数变异负担相对较低，但已建立起免疫抑制网络。在部分病例中，同一个体甚至出现了由同一癌前结节分别通过这两种不同路径演化为多个独立早期肝癌的现象。这些发现不仅重塑了我们对肝癌早期发生机制的理解，也为基于免疫疗法的早期干预策略提供了潜在的理论依据。
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