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（来源：药事纵横）
当司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂以“减肥神药”之名风靡全球时，一个意想不到的领域正悄然开启——干眼症的治疗。这种困扰数亿人的眼表疾病，其治疗版图中或将增添一个强而有力的全新选项。
随着全球人口老龄化加速，干眼症的疾病负担正以前所未有的速度增加。年龄是干眼症首要且最重要的危险因素。
作为负责水样泪液分泌的主要器官，泪腺对衰老过程高度敏感。随着年龄增长，腺泡细胞逐渐退化，加之慢性炎症的持续影响，导致泪腺的结构和功能受损，从而促进干眼症的发生发展。泪腺组织中存在GLP-1受体表达，这为使用GLP-1受体激动剂干预泪腺衰老进程提供了直接的分子靶点。
司美格鲁肽逆转泪腺衰老：来自动物研究的突破性证据
发表于2026年3月的一项最新研究，利用自然衰老小鼠模型揭示了司美格鲁肽治疗年龄相关性干眼症的潜力：长期使用司美格鲁肽，可通过恢复泪腺功能和结构完整性，有效改善年龄相关性干眼病。
该研究对18月龄的老年小鼠进行为期两个月的司美格鲁肽治疗，小鼠被分为三组：1）年轻组：6-8周龄小鼠接受标准饮食。2）老年-对照组：18月龄小鼠接受标准饮食，并每两天通过皮下注射给予300μl磷酸盐缓冲盐水（PBS），持续两个月。3）老年-司美格鲁肽组：18月龄小鼠接受标准饮食，并使用司美格鲁肽（10μg/mL溶于PBS）治疗，每两天通过皮下注射给予300μl，持续两个月。
该研究结果表明，司美格鲁肽可有效缓解年龄相关性干眼病，其作用机制是通过恢复泪腺的结构与功能实现的。在自然衰老小鼠模型中，长期司美格鲁肽治疗显著改善了泪液分泌减少、角膜上皮损伤等干眼表型，并减轻了泪腺组织中的炎症浸润、腺泡萎缩和细胞凋亡，表明其在组织水平上具有明确的治疗效益。
该研究显示，单细胞转录组分析进一步阐明了其细胞层面的调控机制。衰老导致泪腺细胞组成发生广泛重塑，表现为腺泡细胞、内皮细胞减少，成纤维细胞、T细胞、B细胞及单核/树突状细胞扩增，同时细胞间通讯网络紊乱。司美格鲁肽治疗广泛逆转了这些变化，恢复了腺泡细胞比例，减少了免疫细胞浸润，并使细胞间信号网络更接近年轻状态，显示出对泪腺微环境的系统性修复作用。
该研究显示，在分子机制层面，司美格鲁肽的核心作用是通过抑制细胞衰老及其相关病理程序来实现的。它显著降低了泪腺中衰老细胞（尤其是成纤维细胞和巨噬细胞）的负荷，减少了衰老相关分泌表型因子和p21的表达。具体到不同细胞类型：①在腺泡细胞中，减轻氧化应激和凋亡；②在成纤维细胞中，抑制细胞外基质重塑和促纤维化基因表达，减少胶原沉积；③在巨噬细胞中，抑制促炎活化和趋化信号。此外，司美格鲁肽还降低了血清中的炎症因子水平，表明其兼具局部和全身性的抗炎衰老调节作用。
除衰老相关干眼症外，GLP-1受体激动剂也显示出治疗其他疾病相关干眼症的潜力。
GLP-1治疗糖尿病相关干眼症：从机制到临床证据
糖尿病是干眼症的另一大危险因素，干眼症在糖尿病患者中患病率在15%到54.3%之间。一项研究描述了名为SM102的新型GLP-1类似物在糖尿病干眼症小鼠模型中的治疗效果。该研究利用db/db糖尿病小鼠，通过苯扎氯铵诱导建立干眼模型，随后皮下注射给予为期4周、每两天一次的SM102。
结果显示，在泪液分泌方面，SM102治疗显著增加了糖尿病干眼症小鼠的泪液分泌量，并延长了泪膜破裂时间，表明泪膜稳定性得到显著提升。在组织病理学层面，SM102治疗使角膜上皮细胞排列更紧密、分层更良好，显著逆转了角膜组织损伤。结膜中负责分泌黏蛋白的杯状细胞数量在SM102治疗后增加了4至5倍，从细胞层面恢复了眼表健康。
在分子机制层面，SM102治疗显著降低了角膜组织中的丙二醛水平，同时提高了超氧化物歧化酶活性，表明其增强了眼表的抗氧化防御能力。SM102还显著降低了促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平，同时提高了抗炎因子TGF-β1的水平。进一步研究发现，SM102通过抑制MAPKs信号通路中p38、JNK和ERK的磷酸化，抑制炎症和氧化应激发展。这些结果表明，SM102通过抗氧化、抗炎和信号通路调控三重机制，实现了对糖尿病干眼症的保护作用。
在一项1型糖尿病小鼠模型研究中，成模12周后给予利拉鲁肽滴眼液（0.8 mg/mL，每日5次）治疗14天。结果显示，局部应用利拉鲁肽可有效减轻高血糖引起的泪腺损伤，可显著增加糖尿病小鼠的泪液分泌，其效应可被GLP-1受体拮抗剂逆转。机制研究表明，利拉鲁肽通过减轻泪腺炎症浸润、抑制NLRP3炎症小体活化、减少细胞凋亡、缓解纤维化以及恢复自噬功能，有效保护了泪腺结构与功能。该研究证实局部应用GLP-1受体激动剂对糖尿病干眼症具有治疗潜力。
来自多项回顾性队列研究的临床证据，共同揭示了GLP-1对糖尿病相关干眼症的潜在益处。
台湾地区的大规模真实世界数据分析显示，与单用二甲双胍相比，GLP-1受体激动剂单药治疗可显著降低干眼症发生风险，表明其强效的保护作用。
另一项利用台湾全民健康保险研究数据库的研究发现，使用GLP-1受体激动剂的患者干眼症和浅层角膜炎发生率显著降低，调整后风险比（aHR）分别为0.853、0.670，保护效应在60岁以下的患者中更为显著。
一项针对2型糖尿病患者的病例对照研究显示，使用GLP-1受体激动剂（单用或联合用药）的患者，其泪液分泌量（中位15毫米）和泪膜破裂时间（中位10秒）均显著优于未使用该药物的患者（分别为7.5毫米和5.85秒），表明GLP-1类药物有助于改善糖尿病相关的干眼症。
上述观察性研究虽然不能建立因果关系，但为GLP-1的眼表保护作用提供了重要的人群证据。
GLP-1治疗肥胖相关干眼症：来自大规模真实世界研究的启示
肥胖同样是干眼症的重要危险因素。一项大规模真实世界研究在肥胖但无糖尿病人群中证实了GLP-1受体激动剂对眼健康的保护作用。该研究基于TriNetX美国协作网络，纳入BMI≥27kg/m²的肥胖患者，对比了使用不同减重药物后的眼部结局。
结果显示，与使用传统减重药物如芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮的患者相比，使用司美格鲁肽的患者干眼症发生风险显著降低。具体而言，司美格鲁肽组与芬特明组相比，干眼症风险比为0.61，与纳曲酮/安非他酮组相比为0.36，这一保护效应在BMI≥30kg/m²的重度肥胖亚组中仍然一致。
更具说服力的是，替尔泊肽与司美格鲁肽在眼部结局方面无显著差异，二者均展现出优于传统减重药物的眼保护作用。这表明，GLP-1受体激动剂的眼表保护效应不是特定分子的偶然发现。
机制层面，肥胖症中的干眼病与慢性低度炎症、泪膜成分改变有关，这可能是通过脂肪组织相关的促炎细胞因子介导的。司美格鲁肽与较低的干眼病发生率之间的关联，与其已证实的抗炎特性相符，这种抗炎作用可能延伸至眼表组织。
总结与思考：GLP-1获批干眼症还有多远
现有证据表明，GLP-1受体激动剂在干眼症治疗领域展现出令人鼓舞的应用前景，下一步需要更大规模、更长随访、专门针对干眼症的随机对照试验来验证疗效。剂型革命是推动临床应用的关键。目前口服司美格鲁肽已上市，口服GLP-1受体激动剂奥氟格列隆（Orforglipron）也正在申请上市，证明了GLP-1受体激动剂通过胃肠道吸收的可行性。
滴眼液是最令人期待的给药方式，正如上文所述，局部应用含利拉鲁肽的眼用溶液可显著增加小鼠泪液分泌、减轻泪腺炎症，这为开发GLP-1受体激动剂滴眼液治疗干眼症提供了直接证据。
GLP-1受体激动剂能否成为改写干眼症治疗史的下一个里程碑？当减肥神药的光环逐渐褪去，它作为抗炎、抗衰老多面手的真正价值才刚刚显现。这种困扰数亿人的眼表疾病，其治疗版图中或将增添一个强而有力的全新选项。
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