阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的一个核心问题，是大脑里积累了太多“氧化垃圾”比如过量的活性氧（ROS），它们会损伤神经元、破坏线粒体功能，最终导致记忆衰退和认知障碍。小白菊内酯（Parthenolide，简称PTN）是一种从传统草药小白菊中提取的天然化合物，过去常用于抗炎。最近科学家发现，它还能“保护大脑”。
基于此，杭州医学院梁广、赵霞研究团队在《Biomedicine & Pharmacotherapy》杂志发表了“Parthenolide alleviates cognitive dysfunction and neurotoxicity via regulation of AMPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2 signaling pathway”揭示了青蒿素内酯通过调控AMPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2信号通路缓解认知功能障碍和神经毒性。
本研究发现，PTN在AD治疗中具有显著潜力。体外实验显示，PTN能有效抑制PC12细胞凋亡、减少活性氧（ROS）生成并恢复线粒体功能；在3×Tg-AD小鼠中，PTN改善空间学习和记忆的能力甚至优于一线药物多奈哌齐。其神经保护作用主要通过激活AMPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2信号通路，增强抗氧化防御，从而阻断ROS诱导的神经元损伤。尽管其直接靶点和临床前数据仍需深入验证，PTN已展现出作为抗AD候选药物或先导化合物的良好前景。
近期研究表明，Aβ诱导的神经毒性主要通过凋亡、线粒体功能障碍和氧化应激等机制发挥作用，其中尤以Aβ1–42最为显著。
为评估本实验室自建的120种天然化合物库的抗凋亡潜力，作者在PC12细胞中建立了Aβ1–42（10 μM）损伤模型并进行了MTT实验。结果显示，青蒿素内酯（PTN，10 μM）对Aβ1–42诱导的神经元细胞死亡表现出最显著的保护作用。此外，研究发现PTN在1–20 μM浓度范围内对PC12细胞几乎无细胞毒性。更值得注意的是，PTN能以浓度依赖的方式恢复Aβ1–42刺激后PC12细胞的活力。鉴于已有文献报道PTN在其他疾病中具有强效的抗氧化作用，
进一步分析发现，PTN显著减轻了氧化应激并有效恢复了线粒体膜电位。为更充分验证PTN的抗凋亡作用，流式细胞术结果显示，与Aβ1–42处理组相比，PTN处理显著减少了凋亡细胞比例。同时，通过Western blot和mRNA水平对凋亡相关指标的检测表明：Aβ1–42刺激PC12细胞后，促凋亡蛋白Bax和活化caspase-3表达明显升高，而抗凋亡蛋白Bcl2表达下降；而PTN预处理可呈剂量依赖性地有效逆转上述变化。
综上所述，PTN在缓解Aβ1–42诱导的PC12细胞损伤反应中展现出强大的保护作用。
图二 PTN改善了3×Tg-AD小鼠的学习和记忆障碍
本研究采用广泛认可的3×Tg-AD雌性小鼠（因其发病更快）模拟AD，评估青蒿素内酯（PTN）的治疗效果。小鼠经PTN鼻腔或腹腔给药后，通过Morris水迷宫实验（）测试空间学习与记忆能力。
结果显示：所有组小鼠游泳速度和总距离无差异，说明行为结果可靠；
与患病对照组相比，PTN治疗显著缩短找到平台的时间（逃避潜伏期），增加在目标区域停留时间及穿越原平台次数；
高剂量PTN的效果甚至优于临床常用药多奈哌齐。
这些数据表明，PTN能有效改善阿尔茨海默病小鼠的学习和记忆障碍，具有良好的治疗潜力。
图三 PTN缓解3×Tg-AD小鼠的认知障碍
新物体识别实验（NOR）被用于评估PTN对啮齿类动物记忆能力的影响，该方法基于动物天生倾向于接近并探索新物体的特性。
结果发现，3×Tg-AD小鼠组在初始探索阶段对新物体的兴趣明显低于野生型（WT）组；然而，经药物干预后，其探索倾向显著改善。在次日引入新物体时，PTN治疗组小鼠表现出对新物体的明显偏好且这一效果优于多奈哌齐组。相比之下，3×Tg-AD模型组小鼠对新物体的识别能力明显受损，探索新旧物体所花费的时间基本相当。
上述结果共同表明，PTN能显著增强3×Tg-AD小鼠的认知功能。
总结
本研究揭示了青蒿素内酯的神经保护特性，阐明其可通过调控AMPK/GSK3β(Ser9)/Nrf2信号通路，在体外和体内有效减轻氧化应激，从而抑制细胞凋亡级联反应。尽管PTN的直接分子靶点及其临床前评价仍需进一步深入研究，但其已展现出作为AD治疗药物候选化合物或先导分子的巨大潜力。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115909
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