Nature｜新型瘤内抗CTLA4联合静脉抗PD1疗法显著提升黑色素瘤治疗安全性及疗效|免疫性疾病|治疗|病灶|细胞|肿瘤|黑色素瘤

撰文 | 水王星

免疫检查点抑制剂的问世彻底改写了晚期黑色素瘤的治疗格局，以抗PD-1与抗 CTLA-4 为代表的双免疫联合方案，让转移性黑色素瘤患者的 10 年特异性生存率突破 50% ，但标准静脉给药方式会导致严重毒副作用，限制了其临床应用。

近日，法国古斯塔夫・鲁西研究所、巴黎萨克雷大学等多国联合团队在 Nature 期刊发表题为 Safety and efficacy of intratumoural anti-CTLA4 with intravenous anti-PD1 的最新研究成果，依托随机多中心Ⅰb 期NIVIPIT 试验（NCT02857569），完成了61 例未经治疗的转移性黑色素瘤患者的前瞻性评估，系统证实瘤内注射抗CTLA-4 联合静脉输注抗PD-1的安全性、抗肿瘤疗效与作用机制，并明确关键疗效预测生物标志物，为晚期黑色素瘤低毒高效免疫治疗建立了全新给药策略与精准实践依据。

抗 PD-1联合抗 CTLA-4 的静脉双药方案凭借协同抗肿瘤机制成为晚期黑色素瘤一线标准治疗，然而作为 IgG1 型抗体的抗 CTLA-4 药物伊匹木单抗，其疗效与毒性均呈现显著的剂量依赖性，系统高剂量给药在激活抗肿瘤免疫的同时，会引发广泛的全身免疫激活，导致约 60% 患者出现 3 级及以上治疗相关不良事件，部分毒性甚至不可逆，临床中仅半数适合患者能够耐受规范治疗。基于临床痛点与临床前研究证据，研究团队提出核心假设，将伊匹木单抗改为低剂量瘤内注射，借助局部高浓度药物实现病灶内精准起效，同时最大程度减少全身暴露，从而在保留抗肿瘤活性的同时降低系统毒性，为验证这一假设开展的 NIVIPIT 试验，纳入 61 例初治转移性黑色素瘤患者，按照 2:1 比例随机分为试验组与对照组，试验组接受静脉纳武利尤单抗联合瘤内低剂量伊匹木单抗治疗，对照组采用标准静脉双药方案，研究主要终点为 6 个月治疗相关 3-4 级不良事件无事件生存率，同时对疗效、药代动力学及生物标志物进行全面探索。

试验结果率先在安全性层面实现突破性突破，研究顺利达到主要终点，试验组 6 个月内治疗相关 3-4 级不良事件发生率仅 22.6% ，显著低于对照组的 57.1%，全程随访期间试验组3-4 级不良事件累积发生率为 32.5%，对照组则高达66.6% ，试验组仅出现 1 例 4 级不良事件，且无任何与瘤内注射操作相关的 3 级及以上不良事件，皮肤、胃肠道等常见免疫相关毒性的发生率与严重程度均显著降低，药代动力学数据进一步验证了低毒机制，试验组伊匹木单抗血清峰浓度与谷浓度均不足对照组的二十分之一，全身药物暴露量大幅减少，从根源上降低了全身免疫毒性的发生风险。

在疗效层面，尽管研究未设计统计学效力用于组间正式对比，但试验组依然展现出极具临床价值的抗肿瘤活性，注射病灶最佳客观缓解率高达65.7%，其中完全缓解率31.4%、部分缓解率34.3%，即便对于未注射的远位病灶，客观缓解率也达到50%，充分证实瘤内给药可触发全身性抗肿瘤免疫效应，实现远位肿瘤的控制。经过中位 55.5个月的长期随访，试验组中位总生存期达50个月，与对照组无统计学差异，长期生存获益得到有效保留，且淋巴结转移病灶的缓解率更高，肝、肺等深部脏器病灶在接受瘤内注射后也能实现完全缓解，证实该给药方式技术可行、适用范围广。

药效动力学研究显示，两组均实现了 PD-1 与CTLA-4靶点的充分结合，试验组即便采用低剂量局部给药，依然能够触发与对照组相当的系统免疫激活信号，包括外周血 CD4 + 、CD8 + T 细胞 ICOS 表达上调，可溶性 CD25、PD-1 水平升高等，仅对照组因全身高剂量给药出现更强的外周 T 细胞活化，这也是其高毒性的核心原因，进一步验证了局部给药、全身起效的独特优势。

研究通过肿瘤免疫谱分析、基因组测序等转化研究，首次明确了双免疫治疗获益的核心免疫前提，破解了为何部分患者无效的临床难题。结果显示，持久临床获益与给药途径无关，仅取决于基线肿瘤免疫微环境状态：获益患者的肿瘤组织呈现MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ高表达，伴随CD8 + PD-1 + T 细胞、Th1 型 CD4 + T 细胞、B 细胞等适应性免疫细胞富集，同时存在三级淋巴结构，形成完善的抗肿瘤免疫循环；更具突破性的是，获益患者肿瘤内活化调节性 T 细胞与 M2 型巨噬细胞基线水平更高，这类传统认知中促肿瘤的免疫抑制细胞，在联合免疫治疗中成为疗效预测标志物。

机制研究进一步证实，抗 CTLA-4 抗体的核心抗肿瘤机制是通过 Fc 段结合 Fcγ 受体，选择性耗竭肿瘤内活化调节性 T 细胞，这一过程仅发生在同时高表达活化调节性 T 细胞与 Fcγ 受体的肿瘤中，而新鲜肿瘤组织的流式检测可快速识别这类获益人群，为精准筛选患者提供了简单高效的方法。

综上，NIVIPIT试验证实瘤内注射低剂量抗CTLA-4联合静脉抗PD-1方案，在大幅降低毒性的同时，保留了强效抗肿瘤活性，实现了疗效与安全性的最佳平衡，不仅为晚期黑色素瘤提供了更安全的一线治疗新选择，更为寡转移、新辅助阶段的实体瘤免疫治疗提供了全新范式，未来基于肿瘤免疫微环境的生物标志物筛选，将进一步推动该方案的精准化、个体化应用。