阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗治疗晚期BTC|单抗|吉西|安慰剂|新适应症|贝伐珠|阿替利珠|顺铂

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免疫联合化疗和抗血管生成药物治疗BTC的疗效和安全性如何？

胆管癌（BTC）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大常见原发性肝癌，具有显著的异质性，约占所有原发性肝癌的15%，约占消化道恶性肿瘤的3%[1,2]。大多数BTC具有结缔组织增生的肿瘤微环境（TME），其特征是效应T细胞浸润不良，大量的抑制免疫细胞共同使肿瘤免疫逃逸，因而对PD-1或PD- L1抑制剂单药治疗的反应较差[3,4]。

化疗药物（包括顺铂和吉西他滨），可增强BTC对PD-1/PD-L1抑制的反应[5]。此外，血管内皮生长因子（VEGF）是一种调节肿瘤血管生成的生长因子，可表达于40%-75%的BTC[6,7]。因此PD-1抑制剂联合化疗和抗血管生成药物可能是BTC中具有前景的治疗选择[8,9]。

IMbrave151研究旨在评估阿替利珠单抗联合顺铂和吉西他滨±贝伐单抗一线治疗晚期BTC患者的疗效和安全性[10]。【医学界】特对IMbrave151研究结果进行整理，以飨读者。

阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗治疗晚期BTC：来自随机II期IMbrave151试验的临床和生物标志物数据[10]

■研究背景

BTC具有免疫抑制的TME，对PD-1/PD-L1抑制剂的反应较差。VEGF阻断联合细胞毒性化疗药物可以促进免疫耐受性肿瘤微环境，从而增强对PD-L1抑制的反应。IMbrave151（NCT04677504）是一项随机、双盲、全球性II期研究，用于评估阿替利珠单抗、贝伐珠单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗晚期BTC患者的疗效及安全性。

■研究方法

该研究是一项随机、双盲、概念验证的II期研究，共纳入162例既往未经治疗的晚期BTC患者，按1:1的比例随机分组接受阿替利珠单抗（1200mg，q3w）+贝伐珠单抗（15mg/kg，q3w) vs 阿替利珠单抗（1200mg，q3w）+安慰剂；且所有患者均接受顺铂（25mg/m²）和吉西他滨（1000mg/m²）（第1天和第8天q3w，最多8周期）；直到疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点为无进展生存期（PFS，自随机分组至基于RESIST 1.1评估为疾病进展猴死亡的时间，以先发生事件为准）。次要终点包括总生存期（OS）、根据RESIST 1.1确认的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性（通过不良事件[AE]的发生率和严重程度来评估），以及患者报告结局。当发生约 90 例死亡或所有患者随访时间 ≥2 年时，进行最终 OS 分析。生物标志物研究为探索性分析。

■研究结果

至数据截止时，贝伐珠单抗组 vs 安慰剂组分别有63例患者（80%） vs 73例患者（88%）发生PFS事件。贝伐珠单抗组 vs 安慰剂组的中位PFS分别为8.3个月（95% CI： 6.8-10.6） vs 7.9个月（95% CI： 6.2-8.5）(HR=0.67； 95% CI： 0.46-0.95)。贝伐珠单抗组 vs 安慰剂组的6个月PFS率分别为78% vs 63%，12个月PFS率分别为33% vs 20%。

图1.PFS结局

贝伐珠单抗组 vs 安慰剂组经研究者确认的ORR分别为26.6% vs 26.5%；中位DOR分别为10.3 个月（95% CI：6.7 - 16.7） vs 6.2个月（95% CI：4.3 - 6.7）。

表1.ORR和DOR结果

贝伐珠单抗组 vs 安慰剂组的中位OS分别为14.9个月（95% CI：11.6 – 18） vs 14.6个月（95% CI：11.2-NR）（HR=0.97；95% CI：0.64 - 1.47）。

图2.OS结局

贝伐珠单抗组 vs 安慰剂组分别有69% vs 64%的患者报告了3或4级AE；分别有14% vs 11%的患者停药。贝伐珠单抗组中所有级别高血压的发生率高于安慰剂组（38.5% vs 18.5%）。

表2.安全性情况

探索性的生物标志物研究显示，可评估生物标志物人群亚组的人口统计学和基线特征与ITT人群基本一致。

表3.探索性生物标志分析

对95例患者的基线肿瘤组织进行转录分析（贝伐珠单抗组 vs 安慰剂组分别为46例 vs 49例）。与安慰剂组相比，贝伐珠单抗组中VEGFA基因的高表达似乎与PFS的改善相关（HR=0.44；95% CI：0.23-0.83）。在VEGFA基因低表达组，PFS的HR为1.20（95% CI：0.64 ~ 2.25）。在VEGFA基因高表达亚组中，OS有改善的趋势，且贝伐珠单抗组的OS更优（HR=0.65；95% CI：0.31-1.37）。在xCell反卷积分析的基础上，肝细胞富集的肿瘤似乎从贝伐珠单抗中获得PFS获益（HR=0.47；95% CI：0.24-0.92）。

图3. VEGFA基因表达及肝细胞与疗效的相关性

■研究结论

IMbrave151研究的最终分析表明，在意向治疗患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗具有适度的PFS获益，但并未带来OS获益，受限于样本数量少和非比较性设计，该试验结果应谨慎解读。相关生物标志物的探索性分析表明，高VEGF-A基因表达和肝细胞高基因标记可能是阿替利珠单抗/贝伐珠单抗获益的预测标志物，值得进一步深究。

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参考文献：

[1].Valle JW, et al. Lancet. 2021; 397:428-444

[2].Banales JM, et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2020; 17:557-588

[3].Yarchoan M, et al. J Clin Invest. 2021; 131:e152670

[4].Piha-PaulSA, et al. IntJCancer.2020; 147:2190-2198

[5].Salas-Benito D, et al. Cancer Discov.2021; 11:1353-1367

[6].Rimini M, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2021; 30:411-418

[7].Yoshikawa D, et al. Br J Cancer. 2008; 98:418-425

[8].Finn RS, et al. N Engl J Med. 2020; 382:1894-1905

[9].ChengAL,et al. J Hepatol. 2022; 76:862-873