移植药学前沿文摘│第44期：免疫检查点抑制剂相关结肠炎—— 基于 FDA 不良事件报告系统的真实世界分析|免疫|单抗|单药|呼吸系统疾病|普利|治疗|结肠炎

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2020年7月中国学者在International Immunopharmacology发表了一篇基于真实世界数据的药物警戒研究，证实了 ICIs的结肠炎风险，揭示了不良反应发生时间、人群特征及致死性的临床规律，为肿瘤科、消化科医生提供了重要的安全用药参考。

原文链接：：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576920305117?ref=pdf_download&fr=RR-2&rr=983ee56f08635e45

摘要

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中虽有结肠炎病例报道，但真实世界研究中 ICIs 与结肠炎的关联尚未得到充分评估，需明确二者关联特征。

方法：基于 2004 年 1 月至 2019 年 12 月美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据，采用比例失衡法（ROR、PRR）和贝叶斯分析法（IC 、EBGM ），挖掘 ICIs 相关结肠炎可疑不良事件；同时收集 ICIs 相关结肠炎患者的临床特征及不同 ICIs 方案下结肠炎的发生时间。

结果：共纳入 3786 例 ICIs 相关结肠炎不良事件报告，7 种单药治疗均与结肠炎报告相关；所有单药及联合治疗的 ROR、PRR、IC、EBGM 均具有统计学显著性，即存在明确的结肠炎风险信号；患者特征：男性占比 53.51%，平均年龄 60.65-72 岁，黑色素瘤和肺癌患者中结肠炎报告最常见；结局：主要为住院治疗或长期住院及其他严重事件，17.43% 的 ICIs 相关结肠炎病例死亡；不良反应发生时间：伊匹木单抗单药的结肠炎发生时间最早，中位时间为 64.21 天（IQR：27，69 天）。结论：ICIs 治疗期间可能引发严重、致残性的 ICIs 相关结肠炎；FAERS 数据分析识别出 ICIs 方案相关结肠炎的风险信号，临床需关注结肠炎风险因素，且需持续开展监测及风险因素识别研究。

一.前言

近年来，免疫检查点免疫治疗是晚期黑色素瘤及其他转移性癌症治疗的重大突破，ICIs 是该类靶向治疗的核心（见表S1）。

表S1.FDA批准的 ICIs

尽管 ICIs 疗效显著，但存在多种免疫相关不良事件（irAEs），主要累及胃肠道、皮肤、内分泌腺、肝脏、肺部；其中，ICIs 相关结肠炎的潜在风险日益凸显，尤其在联合用药时，可能进展为严重危及生命的疾病。现有 ICIs 相关结肠炎证据多来自病例报告和临床试验，而随着 ICIs 种类及适应证扩大，亟需通过真实世界数据更新对结肠炎风险及特征的认知，以指导预防和管理。FAERS 是公开的自愿自发报告数据库，可支持 FDA 获批药物 / 生物制剂的上市后安全性监测；本研究旨在通过 FAERS 数据库，从真实世界大样本患者中，多维度刻画 ICIs 方案与结肠炎的关联特征。

二.

研究方法

2.1数据来源

采用 2004 年 1 月至 2019 年 12 月 FAERS 数据库的回顾性药物警戒数据。原始数据共 13,649,428 份报告，按 FDA 推荐去重后，最终纳入 11,457,044 份报告。

2.2不良事件与药物识别

结肠炎定义：采用 MedDRA 23.0 版 “首选术语（PT）”，共包含 18 个相关 PT：biopsy colon abnormal (10004760), colitis (10009887), colitis ischaemic (10009895), colitis ulcerative (10009900), colon gangrene (10009971), colonoscopy abnormal (10010008), crohn's disease (10011401), enteritis (10014866), enterocolitis (10014893), enterocolitis haemorrhagic (10014896), inflammatory bowel disease (10021972), sigmoidoscopy abnormal (10040670), necrotising colitis (10051606), colitis microscopic (10056979), eosinophilic colitis (10057271), colitis erosive (10058358), biopsy intestine abnormal (10058371), and acute haemorrhagic ulcerative colitis (10075634)；

ICIs 识别：以 DRUG 文件中 “商品名 + 通用名” 定义 ICIs，，且仅纳入 “主要可疑药物（role_cod=PS）”

2.3数据挖掘

核心逻辑：比较 ICIs 单药 / 联合方案中 “结肠炎不良事件报告占比” 与 “全数据库中结肠炎不良事件报告占比” 的差异，判断是否存在比例失衡；信号判定标准：4 种算法（ROR、PRR、IC、EBGM）中至少 1 种满足统计学显著性即判定为 “结肠炎风险阳性信号”（见表S2）。

表S2.用于信号检测的主要算法

不良反应发生时间定义为 “不良事件发生日期（EVENT_DT）-ICIs 开始使用日期（START_DT）”；死亡率定义为某 ICIs 方案的结肠炎致死病例数 / 该方案结肠炎总病例数。

2.4统计分析

描述性分析总结 ICIs 相关结肠炎患者的临床特征；采用 Kruskal-Wallis 检验及 Dunn 检验比较不同 ICIs 方案的结肠炎发生时间；采用卡方检验或 Fisher 精确检验比较不同 ICIs 方案的死亡率；统计学显著性设定为 p<0.05 且 95% 置信区间（CI）不包含无效值。统计软件为 GraphPad Prism 8（CA, USA）。

三.结果

3.1比例失衡分析与贝叶斯分析（信号识别）

2004-2019 年 FAERS 数据库中，共记录 72,172 例 ICIs 相关不良事件、113,513 例结肠炎相关报告，最终识别出 3,786 例 “ICI 为主要可疑药物” 的结肠炎病例。

表1. ICIs 相关结肠炎的信号检测

单药治疗中CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的结肠炎风险最高，病例数最多，ROR=14.75（95% CI：13.87-15.68）、IC=3.69（95% CI：3.47），远高于其他单药；PD-1/PD-L1 抑制剂风险相对较低，如PD-1抑制剂纳武利尤单抗的ROR=2.93、PD-1抑制剂帕博利珠单抗的ROR=3.43、PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的ROR=2.22，且病例数较少，西米普利单抗仅 8 例；所有单药的 ROR、PRR、IC、EBGM 均满足显著性标准，即均存在结肠炎风险信号。

联合治疗中仅检测到 2 种联合方案的信号，伊匹木单抗+帕博利珠单抗风险最高，ROR=18.37（95% CI：13.67-24.69），IC=3.97，均高于伊匹木单抗单药；伊匹木单抗+纳武利尤单抗风险次之，ROR=11.41（95% CI：10.68-12.20），IC=3.36，低于伊匹木单抗单药但高于其他 PD-1/PD-L1 单药；联合治疗的风险信号均显著，且整体风险高于多数单药。

3.2患者一般特征

表2可知，人口学特征中，平均年龄 60.65-72 岁，提示 ICIs 相关结肠炎主要发生于老年人群，与癌症高发年龄一致；临床特征中，报告来源主要为医生及医护人员，保证了报告的专业性和可靠性；黑色素瘤和肺癌患者中结肠炎报告最常见。结肠炎常伴随多系统 irAEs，主要包括皮肤黏膜毒性11.99%，内分泌疾病11.78%，肝毒性8.14%，提示 ICIs 相关毒性可能存在 “多器官受累” 特征。结局中，17.43% 的 ICIs 相关结肠炎病例死亡；单药中死亡率 > 20% 的有阿维鲁单抗、西米普利单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗；联合治疗死亡率反而较低：伊匹木单抗+纳武利尤单抗为 14.57%，伊匹木单抗+帕博利珠单抗为 12.24%，可能因联合治疗患者监测更密切、干预更早。

表2. 从 FAERS 数据库收集的 ICIs 相关结肠炎患者的临床特征

3.3 ICIs 相关结肠炎的发生时间

表3可知，单药治疗中伊匹木单抗发生最早，中位 64.21 天（IQR：27-69 天），提示使用伊匹木单抗时需在治疗早期（约 2-3 个月内）密切监测结肠炎症状；西米普利单抗发生最晚，中位 191.25 天（IQR：136.5-347 天），可能与病例数少、个体差异大有关；度伐利尤单抗和帕博利珠单抗分别有 52.17% 和 45.79% 的病例在 30 天内发生，提示部分 PD-1/PD-L1 抑制剂可能引发 “早发型” 结肠炎。

联合治疗中伊匹木单抗+帕博利珠单抗的中位发生时间 46.92 天（IQR：19-60.5 天），早于伊匹木单抗( 64.21 天)或帕博利珠单抗( 67.69 天)单药，符合 “联合治疗毒性更早出现”的临床认知；结肠炎发生时间跨度大，提示临床需在 ICIs 治疗全程监测，不可仅关注早期。

表3. ICIs 相关结肠炎的发生时间

讨论与总结

1. 核心结果与现有研究的一致性

本研究发现伊匹木单抗的结肠炎报告风险远高于 PD-1/PD-L1 抑制剂，与既往系统综述一致，CTLA-4 抑制剂相关结肠炎发生率 25%-30%，PD-1/PD-L1 抑制剂仅 1.3%-2.9%/0.7%-19.7%；原因可能是 CTLA-4 在肠道免疫调节中作用更关键，抑制后易引发肠道炎症。CTLA-4 + PD-1 抑制剂联合方案的结肠炎风险信号强于多数单药，与既往研究 “联合治疗 irAEs 发生率和严重度更高” 一致，联合治疗胃肠道毒性发生率约 45%，高于单药；但本研究中联合治疗死亡率较低，需更多数据验证。肠炎发生时间特征中，伊匹木单抗单药发生早，约 2 个月，联合治疗发生更早，与临床观察 “CTLA-4 抑制剂相关结肠炎多在治疗 2-3 个月内发生”相符；同时存在“晚发型”病例，如西米普利单抗单药超 6 个月，提示需长期监测。

2. 临床意义

老年患者（>65 岁）、男性、黑色素瘤 / 肺癌患者是 ICIs 相关结肠炎的高危人群，临床需重点监测；伊匹木单抗单药及联合治疗需在早期1-3 个月内启动结肠炎筛查，PD-1/PD-L1 抑制剂需兼顾早发型和晚发型风险；结肠炎常合并皮肤、内分泌、肝脏毒性，监测时需覆盖多器官，避免漏诊其他 irAEs。

3. 研究局限性

（1）FAERS 数据库固有缺陷：存在漏报、重复报告（虽已去重但无法完全避免）、信息缺失（如合并症、用药剂量），可能导致结果偏倚；

（2）无法证明因果关系：比例失衡分析仅能识别 “关联信号”，不能证明结肠炎由 ICIs 直接导致，可能存在混淆因素，如基础胃肠道疾病、合并用药；

（3）无法计算发生率：FAERS 仅记录不良事件，无 ICIs 用药总人数，无法计算 “结肠炎发生率”，仅能比较相对风险；

（4）信号比较局限性：不同 ICIs 的信号强度可能受报告频次、用药时间影响，不能直接等同于 “真实风险排名”。

在单一疗法或联合疗法中，ICIs 可能会导致严重的、致残性的结肠炎。根据 FAERS 数据库确定了 ICIs 相关结肠炎的严重程度和特征。与其他 ICIs 单一疗法相比，伊匹木单抗的结肠炎报告率相对较高，而 ICIs 联合疗法的结肠炎报告率则高于单一疗法。需要进一步开展药物流行病学研究，以验证本研究提出的假设。

参考文献：Meng X, Sun X, Liu H. Advances in the study of immune checkpoint inhibitors-related colitis[J]. J Pract Med, 2024, 40(9): 1314-1319.