Sci Bull | ADC药物新用法！徐瑞华/刘泽先团队提出逆转抗血管治疗耐药新方案|介导|免疫性疾病|抗体|治疗|细胞|肿瘤|血管

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、刘泽先及骆卉妍教授团队在Science Bulletin杂志在线发表了题为Pancancerpro-angiogenicatlas unravels tumor-educatedpericyte-augmented anti-angiogenic resistance的研究论文。该研究构建了泛癌种肿瘤促血管生成因子图谱，探索肿瘤抗血管生成治疗耐药的潜在机制，并提出利用新型抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）逆转抗血管治疗耐药的创新联合治疗策略。

新生血管生成是肿瘤发生、进展及转移的关键环节。自血管内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制剂问世以来，靶向抑制肿瘤病理性血管生成的抗血管生成疗法逐步发展，推动肿瘤治疗取得了重大突破。目前该类疗法已应用于多种肿瘤，用以破坏形态结构紊乱、功能异常的肿瘤血管系统。然而，现有抗血管生成疗法疗效有限，且普遍存在耐药问题，使其临床应用受到明显制约。故而，亟需系统探究肿瘤微环境中主要促血管生成组分特征，以此为抗血管生成疗法的精准应用、减少抗血管耐药提供指导。

为深入解析抗血管生成耐药的内在机制，本研究收集了13种癌症类型、总计 124 万个单细胞转录组数据，开展泛癌血管生成图谱的系统性解析。研究发现，肿瘤微环境中多种细胞组分都可分泌促血管生成因子，如髓系、上皮和基质细胞等多种组分；这种错综复杂的血管生成因子来源可能是抗血管治疗效果不佳的核心原因。其中，NDRG1⁺上皮细胞、IL1B⁺单核细胞、SPP1⁺肿瘤相关巨噬细胞、CD83⁺肿瘤相关中性粒细胞以及MCAM⁺未成熟周细胞等细胞类型，是介导血管生成的主要细胞类群。

分析结果进一步显示，相较于以VEGFA为核心的经典模型，肿瘤相关周细胞及其分泌的非经典血管生成因子胎盘生长因子（PGF）、血管生成素2（ANGPT2）与血管生成的关联更为显著。研究团队进一步通过空间转录组分析发现了一群特殊的肿瘤驯化周细胞，即MCAM+周细胞，该亚群具有去分化、激活和促血管生成表型。MCAM+未成熟周细胞是 PGF与ANGPT2等非经典促血管生成因子的主要来源；这些非编经典血管因子可介导旁路血管生成，也是导致抗血管内皮生长因子受体（ɑVEGFR）治疗耐药的关键因素。

在转化治疗方面，鉴于单一靶向内皮细胞的抗VEGFR疗法容易产生耐药性，本研究采用一种新开发的MCAM的抗体药物偶联药物物（MCAM ADC），用以特异性清除促血管生成的周细胞。由于尚未发现可作为理想药物靶点、主导周细胞发育的单一关键受体，针对肿瘤驯化型周细胞的靶向治疗发展仍较为受限。而ADC药物具备仅需依托肿瘤组织中高表达、特异性强的标志物即可发挥作用等独特优势。于是，研究团队联合普众发现公司研发了一种全新的靶向治疗策略，即基于新开发的MCAM ADC药物AMT-253靶向抑制/清除高表达MCAM的肿瘤驯化型周细胞。体内外实验结果表明，该药物可高效靶向清除MCAM+周细胞；此外，该药物与VEGFR抗体联合使用后，可实现内皮细胞与周细胞的同步抑制，弥补了单用VEGFR抗体仅靶向内皮细胞的治疗短板。该联合方案展现出优异的抑瘤效果，有望成为克服抗血管生成耐药的转化医学新手段。

综上，本研究依托单细胞分辨率的泛癌种数据，系统解析了不同恶性肿瘤中肿瘤微环境各类组分的促血管生成特征，揭示了肿瘤微生态中血管生成图谱的显著异质性与动态可塑性。本研究发现，经肿瘤驯化的MCAM+未成熟周细胞介导的旁路血管生成因子是造成抗VEGFR抗体治疗耐药的核心因素。针对单用VEGFR抗体靶向内皮细胞疗效不佳等转化应用问题，本研究创新性地联合使用VEGFR抗体与靶向MCAM ADC药物，建立了内皮细胞/周细胞双重抑制的抗血管生成新方案。该方案展现出优异的抑瘤效果，具有良好的转化应用潜力，也为后续临床转化研究提供了全新思路。