拾月生命健康研究院：胰岛素抵抗对女性生育的影响

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗是代谢综合征的主要病理生理机制和中心环节，也是诱发心血管疾病、血脂代谢异常、代偿性高胰岛素血症和2型糖尿病等远期并发症的高危因素，并且在妊娠状态下，蛋白质和皮下脂肪合成明显增加，许多生理性变化表现为特殊的胰岛素抵抗，导致代谢紊乱加重。胰岛素抵抗对女性生育功能也会产生重要影响。胰岛素抵抗患者体内过多的胰岛素刺激卵母细胞，使卵母细胞质量受损，影响子宫内膜的糖代谢，使子宫内膜容受性下降，导致不良妊娠结局。

有研究发现胰岛素抵抗可通过刺激线粒体功能影响卵母细胞质量。线粒体是卵母细胞质中的主要能量产生物，是活性氧（ROS）的主要产生器，也是第一个氧化应激影响的细胞器，与卵母细胞的质量密切相关。胰岛素会刺激线粒体功能，是线粒体氧化磷酸化的主要调节因子，并且胰岛素抵抗会增加ROS的形成并损害线粒体功能。

线粒体损伤加重胰岛素抵抗，线粒体损伤产生大量ROS，ROS诱导的氧化应激激活核因子κB（NF-κB），促进肿瘤坏死因子α（TNF-α）的转录，TNF-α可通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路来损害胰岛素信号传导。此外，氧化应激产生的炎症因子如TNF-α、白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6在胰腺β细胞功能障碍中起关键作用，进一步加重胰岛素抵抗。胰岛素抵抗、线粒体损伤及炎症之间形成恶性循环，卵母细胞质量进一步下降。

胰岛素抵抗影响卵母细胞的能量代谢，胰岛素抵抗还会影响卵巢颗粒细胞中葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达，GLUT4表达的减少阻碍了葡萄糖的摄取和利用，卵巢颗粒细胞供应不足，从而对卵母细胞的质量产生负面影响。此外，胰岛素抵抗可以刺激卵巢分泌过多的雄激素，过多的雄激素抑制乙醛酸酶I的活性，导致糖基化终产物的沉积，糖基化终产物具有细胞毒性，它们在卵巢中的积累会导致氧化应激和卵巢组织结构的畸变，从而使卵母细胞受损，导致其功能改变。

胰岛素抵抗除了影响卵母细胞质量，还会通过多种途径影响子宫内膜容受性，如能量代谢、AMP活化蛋白激酶（AMPK）、胰岛素激活的胰岛素受体（胰岛素抵抗S）/PI3K/Akt通路以及慢性炎症，进而影响女性生殖功能。

胰岛素抵抗通过能量代谢影响子宫内膜容受性，子宫内膜容受性是指子宫内膜上皮经历一系列功能和形态变化以允许胚胎植入的能力。胚胎植入是一个能量密集型的过程，所以能量的供应对子宫内膜容受性至关重要。胰岛素抵抗、高血糖和糖生成减少导致能量供应不足，这在着床期负面影响子宫内膜功能，阻碍胚胎着床。

胰岛素抵抗通过AMPK途径影响子宫内膜容受性，AMPK是一种重要的能量敏感分子，随着细胞能量需求的增加，其会被磷酸化激活以调节多种细胞中的葡萄糖代谢。研究表明，胰岛素抵抗会使子宫内膜处于能量供应不足、能量需求增加的状态，这使AMPK得以激活，进而调节细胞中的葡萄糖代谢。

胰岛素抵抗通过PI3K/磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）途径影响子宫内膜容受性，胰岛素抵抗在分子水平上的一个特征是胰岛素抵抗S-PI3K-Akt通路受损。体内高水平胰岛素通过PI3K/p-Akt途径调节的细胞凋亡，使胚胎着床部位和子宫内膜的蜕膜标志物牛血清白蛋白2（BMP2）、雌激素受体和孕激素受体的数量显著减少，还会损坏子宫内膜间质细胞，增高线粒体跨膜电位。

胰岛素抵抗通过慢性炎症影响子宫内膜容受性，正常妊娠情况下，子宫在分子层面的炎症调节机制为接受半异体胎儿和协调产妇免疫耐受创造了适当的环境，PCOS患者子宫中的慢性炎症状态可能导致严重的妊娠并发症，如流产和胎盘功能不全等。

有研究显示，胰岛素抵抗是接受辅助生殖治疗的PCOS患者发生自然流产风险增加的危险因素。一项回顾性研究显示，患有2型糖尿病的女性由于妊娠前较高的体质量指数和妊娠早期的胰岛素抵抗而具有比1型糖尿病女性更高的自然流产风险（P=0.037）。目前认为胰岛素抵抗导致自然流产的可能因素包括ROS水平过高、免疫异常和子宫内膜功能受损。

妊娠期糖尿病（GDM），妊娠前胰岛素抵抗会增加妊娠期糖尿病的发生风险，且可能是PCOS患者发生妊娠期糖尿病的主要相关因素之一。胰岛素抵抗也是妊娠期糖尿病患者妊娠结局不良的主要原因。

新生儿结局胰岛素抵抗可能有潜在遗传倾向，胎儿在子宫内暴露于母体高血糖可能会增加后代出现葡萄糖耐受不良、巨大儿、肥胖和高血压等的风险。

胰岛素抵抗患者体内会存在慢性炎症反应和氧化应激，使卵母细胞中线粒体功能受损，进而使卵母细胞的质量下降，胰岛素抵抗还会通过影响能量代谢、AMPK途径、PI3K/p-Akt途径、炎症反应以及其他微小分子等影响子宫内膜容受性，进而导致不孕、自然流产、妊娠糖尿病和巨大儿等多种不良妊娠结局。因此，临床上应高度重视对胰岛素抵抗的纠正，对于伴有胰岛素抵抗的患者在助孕前应调整其生活方式，纠正代谢相关指标，必要时应用胰岛素增敏剂，改善由胰岛素抵抗引起的代谢紊乱及体内慢性炎症状态，以期能够通过纠正胰岛素抵抗来降低不孕率和改善妊娠结局。