细菌的耐药性正在对社会产生日益严重的威胁，给公共卫生保健带来沉重的经济负担。抗生素的广泛使用被认为是导致细菌耐药的主要驱动因素，不仅在抗生素靶向的病原体中导致耐药，还会在宿主携带的其他细菌中产生“旁观者选择”效应。因此，对抗生素处方的管理计划已成为减缓细菌耐药负担的主要策略。然而，管理工作的效率差异很大，在某些情况下，对降低耐药率的影响有限。这些发现反映了抗生素使用-耐药关系的复杂性，强调了需要在广泛的细菌种类和抗生素中描述这种关系，并确定影响这种关联强度的因素。

研究方法

本研究应用正弦模型评估了马萨诸塞州波士顿3种细菌(金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌)和5类抗生素(青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类和硝基呋喃类)之间的使用季节性-耐药性关系。

通过“不同季节、抗生素、细菌耐药性、合理用药“关键词在马萨诸塞州所有付款人索赔数据库进行检索，纳入从2007年~2019年和2007年~2016年采集的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的临床微生物学数据。

研究结果

抗生素的季节性使用与抗生素种类相关

本研究中纳入的5种抗生素均显示出统计学上显著的季节性使用模式(图1A)。 青霉素和大环内酯类是最常见的处方，全年的平均处方量分别为4.8例、4.1例/万人/天。 喹诺酮类、四环素和硝基呋喃的全年平均处方量分别为1.8、1.0和0.54/万人/天。青霉素在不同季节的处方量变化幅度最大，季节成分的波幅为1.1/万人额外的每日申请(95% CI，0.96到1.3)。 其次是大环内酯类药物(波幅，0.74；95% CI，0.59~ 0.89)、喹诺酮类(波幅，0.081;95% CI，0.044至0.12)，硝基呋喃(波幅，0.044;95% CI，0.024至0.064)，四环素类使用(波幅，0.031；95% CI， 0.011~ 0.052)(图1B)。

（A：2011-2015年马萨诸塞州波士顿按每万人每日抗生素使用量 B：正弦模型适合月处方率）

高峰处方时间因抗生素种类而异(图1B)。 大环内酯类和青霉素的使用高峰在冬季，大约在1月下旬和2月初。四环素和硝基呋喃的使用在夏季达到高峰，大约在6月中旬和8月下旬。而喹诺酮类药物的使用在1月初和7月初达到每年两次峰值。

抗生素耐药的季节性在细菌和抗生素类别中普遍存在

在15种细菌-抗生素组合中，有9种具有季节性耐药性。对环丙沙星和呋喃妥因的耐药性在3种细菌中都具有季节性，持续时间为12个月。

金黄色葡萄球菌对红霉素的耐药性也具有季节性，持续12个月。相反，3种细菌对四环素的耐药性不具有季节性。青霉素类药物的季节性耐药在不同菌种之间有所区别。 金黄色葡萄球菌对苯唑西林的耐药性具有季节性，持续12个月；而金黄色葡萄球菌对所有青霉素药物均耐药。大肠埃希菌对阿莫西林/克拉维酸耐药，肺炎克雷伯菌不符合我们的季节性标准。大肠埃希菌对氨苄西林的耐药唯一具有统计学意义，显示出6个月的季节性。 然而，尽管拟合度略差，但大肠埃希菌对氨苄西林12个月的耐药模型也显示了季节性。

【A：比较在金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中，根据最佳拟合的抗生素耐药性正弦模型(6个月和 12个月波幅) B：菌种、抗生素种类与季节性耐药的关系比较】

9种细菌-抗生素组合的耐药性分别在冬季至春季达到峰值，峰值在12月初至4月中旬(图3B)。不同细菌之间，大肠埃希菌耐药性的达峰时间略晚于金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。金黄色葡萄球菌对大环内酯类/青霉素类的耐药高峰、大肠埃希菌对氨苄西林的第一个耐药高峰与大环内酯类和青霉素类的用药高峰大约同时发生，延迟时间仅为1.2 ~ 2.3个月。尽管使用情况并非如此，但发现大肠埃希菌对氨芊西林耐药也在去年10月第二次达到峰值。3种细菌对硝基呋喃的耐药高峰在硝基味喃使用高峰后 3.2至 5.7 个月达到。此外，3种细菌对硝基呋喃药物的耐药性在喹诺酮类药物使用的第一个高峰后约 0.79至 2.2个月达到一次高峰。

在调整了年龄、性别影响因素后，仍然得到同样的结果。

季节性耐药与冬季抗生素的使用高峰呈正相关

多种抗生素的耐药与冬季最多使用的抗生素种类、青霉素类和大环内酷类的使用呈正相关(所有lag的 Spearman p值中位数为 0.45:四分位距(IOR)，0.058 ~0.76)。对大多数抗生素的耐药也与夏季最多使用的抗生素种类、四环素和硝基味喃的使用呈负相关(所有 lag的 Spearman p 中位数，0.35:IOR，·0.63 ~- 0.068)。而细菌耐药性与诺酮类药物的季节性使用无显著相关性，喹诺酮类药物的使用每年达到2次高峰(所有抗生素和菌种的 Spearman p值中位数为 0.21:I0R， 032~0.051)。

研究结论

研究发现，无论何种使用模式，细菌对所有抗生素的耐药性都在冬季或春季达到峰值，这与来自其他地区的研究一致，包括南卡罗来纳州、美利坚合众国、以色列和荷兰(注意，这些地区都是位于北半球的高收入国家)。这表明了一种普遍现象，即人们对那些在冬季大量使用的抗生素具有共同选择，这会导致抗生素的耐药情况在冬季达到峰值，并表明使用给定抗生素的简单模型不足以解释完整的抗生素季节性使用-耐药情况。研究发现，其他因素，如不同细菌感染率的季节性变化，也可能对结果产生影响。

本研究为未来的工作奠定了基础，以进一步确定和描述病原体、抗生素的使用与产生耐药的因素，对于理解并监测以减少抗生素耐药的努力具有重要意义。

参考文献

Sun DS, Kissler SM, Kanjilal S, Olesen SW, Lipsitch M, Grad YH. Analysis of multiple bacterial species and antibiotic classes reveals large variation in the association between seasonal antibiotic use and resistance. PLoS Biol. 2022 Mar 9;20(3):e3001579. doi: 10.1371/journal.pbio.3001579. PMID: 35263322; PMCID: PMC8936496.

文稿撰写：Sparkling

文稿校对：Tiva

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