EGFR（表皮生长因子受体）靶向药物是我们在临床上最常见、也是应用最广泛的靶向药物。

抗 EGFR 靶向治疗的药物分为两大类

一类是小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，例如：吉非替尼、奥希替尼。

另一类为大分子的靶向药物，这些药物都是单克隆抗体（mab）。

为什么相同的靶点要设计出两类药物？

这两类药物作用机制有什么不同？

为什么吉非替尼和西妥昔单抗明明都是作用于 EGFR 靶向药物，两者获批的适应症会不会完全不同？

EGFR 跟肿瘤有什么关联？

EGFR 是啥

EGFR 受体作用是调节细胞增殖分化的，也就是给细胞核下命令需要不需要增殖分化。EGFR 受体结构是穿透细胞膜的，其结构通过细胞膜划分可以分三部分：细胞膜外部分，跨膜结构，细胞膜内部分。

EGFR 的细胞膜外的部分有接受外界命令的「天线」（N 末端，配体结合区），EGFR 的细胞膜内部分有链接到细胞核的「天线」（酪氨酸激酶催化部位）。正常情况下 EGFR 受体的作用就是接受到细胞增殖（配体）的命令，并将这个命令传递到细胞核，进而调节细胞增殖。

EGFR 的「叛变」

肿瘤本质上就是不受控制增殖的细胞，而 EGFR 受体就是传递细胞增殖命令的，所以大家自然会有这种猜测：肿瘤有没有可能是 EGFR 受体有关？最后的结论是，肿瘤形成是受多方面因素综合影响的结果，EGFR 确实是非常重要的影响因素之一，EGFR 受体的「叛变」加速了肿瘤的形成。

EGFR 受体「叛变」主要表现在两方面：

一是，EGFR 基因突变导致 EGFR 受体的胞内段结构发生改变。这可以使 EGFR 受体在没有接受到配体传递的命令情况下向细胞核发出增殖的命令，这个过程称为「配体非依赖的酪氨酸激酶活化」。例如，EGFR 突变非小细胞肺癌就属于此类。

二是，EGFR 受体的过表达。EGFR 受体在细胞表面的数量是不同的，超过 60%恶性肿瘤会表现为 EGFR 受体过表达（即，肿瘤细胞表面的 EGFR 受体过多）。EGFR 受体过表达导致肿瘤细胞敏感度更高，更容易接收到细胞增殖的信号命令。而且由于 EGFR 受体激活必须形成二聚体或多聚体（两个或多个 EGFR 受体聚集），EGFR 受体越多则会更容易形成二聚体从而激活下游的信号途径。例如，RAS 野生型的结直肠癌、头颈部的鳞癌等属于此类原因。

EGFR 单抗如何抗击肿瘤？

EGFR 单克隆抗体与抗肿瘤

EGFR 受体的胞外段是一个能够接受特异性配体、具有内凹型空间结构的蛋白，如果把 EGFR 胞外段看成一把「锁眼」的话，EGFR 单克隆抗体实际上就是根据 EGFR 受体胞外段这个空间结构匹配制成的「钥匙」。

EGFR 单克隆抗体通过识别 EGFR 受体的胞外段，和配体竞争与受体结合，从而封闭 EGFR 的配体结合位点，干扰受体的磷酸化而阻止其激活，抑制信号传导途径的激活，从而抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为。

EGFR 单克隆抗体主要就是通过封闭 EGFR 受体发挥抗肿瘤作用的。而对 EGFR-2（HER-2）单克隆抗体靶向药物作用机制研究还发现有：通过抗体依赖的细胞毒反应（ADCC），诱导机体杀死肿瘤细胞；阻碍二聚体形成等作用。

西妥昔单抗与吉非替尼，两种药物有何不同？

西妥昔单抗与吉非替尼

「绿色倒 Y 结构」为作用于 EGFR 受体的单克隆抗体药物，其通过封闭受体胞外的配体结合区域发挥抗肿瘤作用；

而吉非替尼（上图的黑色 x 代表吉非替尼结合位点）是进入细胞内通过结合到「因 EGFR 基因突变导致的」受体胞内段中的特定的位点进而阻断受体末端的磷酸化发挥抗肿瘤作用（吉非替尼结合胞内段不是无条件的，只有特定的突变（EGFR 19del or 21L858R）编译出的 EGFR 受体胞内结构才能完美且牢固结合）。

不同适应症的原因

EGFR 受体表达过多，西妥昔单抗可以通过封闭受体胞外配体结合区达到抗肿瘤作用。RAS 基因野生型的结直肠癌的主要诱因是 EGFR 受体的过表达，西妥昔单抗可以通过封闭受体的胞外配体结合区发挥抗肿瘤作用，因此西妥昔单抗批准的适应症为 RAS 野生型的结直肠癌。

EGFR 受体胞内段结构因基因突变出现改变，吉非替尼通过结合到改变结构的胞内段达到抗肿瘤作用。EGFR 基因突变的非小细胞发病主要诱因是基因突变导致的 EGFR 受体胞内段的结构改变，进而出现配体非依赖的酪氨酸激酶活化，吉非替尼可以结合 EGFR 受体胞内段发挥抗肿瘤作用，因此吉非替尼批准的适应症为 EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌。