ABI-4334，是Assembly Bio研发的新一代HBV核心抑制剂，正处于1期临床研究中。2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023），研究人员描述了一项在健康志愿者中评估ABI-4334的安全性和药代动力学（PK）的1期研究中期结果。

HBV核心抑制剂的作用机制

研究人员介绍，慢性乙型肝炎病毒感染（cHBV）是一个重大的全球卫生问题。在全球范围内，估计有2.96亿人患有cHBV，每年因cHBV的长期并发症主要是肝硬化和肝细胞癌而导致约82万人死亡。当前抗病毒疗法-核苷逆转录酶抑制剂（NrtIs）在大多数患者中耐受性良好，但仍然残留存在低水平病毒血症，导致需要终身治疗。

可能需要结合具有互补作用机制（MOAs）药物的新型组合疗法，以进一步抑制病毒复制，并建立持续时间有限的方案。核心抑制剂是一类新型抗病毒药物，有可能提高慢性乙肝患者在有限时间内的治疗反应和功能性治愈率。这些药物具有多种干扰HBV复制周期的作用机制，包括抑制前基因组（pg）RNA封装，防止感染性病毒颗粒的组装和释放，以及破坏进入的衣壳，阻止共价闭合环状DNA（cccDNA）形成。

在1b期研究中，与单用NrtIs相比，第一代核心抑制剂+NrtIs的组合疗法显示出强大抗病毒活性及添加互补性。ABI-4334(4334)，是一种新型的下一代核心抑制剂，与第一代核心抑制剂相比，其体外抗HBVDNA和cccDNA形成的效力增强。本研究报告了4334在健康志愿者（HVs）的首次人体研究的安全性和PK数据。

研究设计

该研究（临床试验编号：NCT05569941）由HVs的单次（SAD）和多次（MAD）递增剂量4334组成。在SAD阶段，8名HVs（6名主动使用研究药物，2名使用安慰剂PBO）被纳入4个连续剂量的每个队列中（共32名HVs），另外6名HVs在空腹和进食状态下接受4334（队列5），以评估高热量膳食的效果。16名HVs被纳入MAD队列。通过体检、生命体征、不良事件（AE）监测和实验室参数评估安全性。采用通过验证的液相色谱-质谱法测定4334的血浆浓度，并通过非房室模型分析估计PK参数。

各队列安全性情况总结

研究结果表明，4334耐受性良好，在任何队列中均未报告≥3级治疗突发不良事件(TEAEs)、治疗突发严重AEs (SAEs)、导致研究中止的TEAEs或死亡。在200mg SAD队列中（肢体疼痛），有1名接受4334的HV以及在100mg MAD队列（药物戒断综合征）中，有1名接受4334的HV报告了2级TEAEs。在接受4334的HV中，SAD队列中最常见的TEAE是头痛，MAD队列中最常见的TEAE是导管部位擦伤。在HVs中未观察到与4334相关的TEAEs。

各队列中TEAEs和分级实验室异常的总结（总体>1 HV）

没有≥3级治疗突发分级实验室异常：在接受4334的HVs中，最常见的分级实验室异常是SAD队列中胆固醇升高，以及MAD队列中淀粉酶和甘油三酯升高。在接受安慰剂治疗的2名HV中，1名在30mg SAD队列中接受4334的HV，另一名在100mg MAD队列中接受4334的HV，报告了2级胆固醇升高。

单次和多次给药4334的药代动力学参数

在SAD队列中，4334被迅速吸收，达到最大浓度的中位时间为2小时。平均消除半衰期估计为13-16小时，支持每日一次(QD)给药。4334暴露量的增加似乎在30mg-200mg的范围内接近剂量比例，而在400mg范围内则略低于剂量比例。食用高脂肪膳食似乎可以降低4334的暴露量并延缓吸收。在MAD队列中，第1天和第8天的平均概况相似。在给药8天内，4334的C24水平在大多数HVs中显示出极少或没有积累，在100mg和200mg队列中，第8天的平均值分别为119和263 ng/mL。

4334例(A)单次和(B)多次给药后的平均(SD)血浆药代动力学谱(线性刻度)

在稳定状态下，服用100 mg 4334 QD后的Cmin值分别比HBVDNA和cccDNA形成的paEC50s高79倍和15倍；在200 mg QD下，它们分别比HBVDNA和cccDNA形成的paEC50s高175倍和34倍。

观察到QD 4334暴露与体外抗病毒活性的关系

研究结论：4334是一种新的下一代核心抑制剂，单次口服剂量达400mg，多次200mg QD剂量，连续8天，具有良好耐受性。血浆浓度高于非临床模型的预测值，Cmin值比所有剂量下抑制HBVDNA和cccDNA形成的体外paEC50值高出数倍。这些数据表明，4334有潜力通过每日给药提供有效的抑制HBV作用。预计其潜在的同类最佳活性，200mg剂量估计可实现175倍paEC50抑制HBVDNA复制，以及34倍paEC50防止cccDNA形成。

小番健康结语：以上是在本届欧洲肝脏年会中，新西兰奥克兰大学Edward Gane教授在与会期间报告的ABI-4334第1期在健康志愿者中评估安全性和药代动力学最新中期进展。