在2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023），由星汉德生物、德国汉堡大学-艾本多夫医学中心、德国感染研究中心和慕尼黑工业大学研究人员共同完成的一项临床前研究即，HBs定向接合抗体促进T细胞的有效募集，并导致人肝嵌合小鼠肝脏中乙型肝炎病毒感染的显著降低。

研究人员介绍，目前，慢性乙型肝炎（CHB）的疗法能有效抑制病毒复制，但很少能实现功能性治愈。CHB患者缺乏病毒特异性适应性免疫或免疫功能障碍，通过恢复功能性抗病毒T细胞反应有可能促进治愈。

最近的研究表明，在被感染的肝细胞上结合HBV包膜蛋白(HBVenv)和T细胞上结合CD3和CD28的双特异性抗体可靶向并杀死HBV感染的细胞（Quitt et al. J Hepatol. 2021）。这项研究旨在评估这些T细胞重定向双抗或称双特异性T细胞衔接器（Anti-HBs×CD3与Anti-HBs×CD28）在乙肝表面抗原（HBsAg）高滴度水平的HBV感染人肝嵌合小鼠体内的肝靶向性和抗病毒疗效。

体外实验显示，T细胞重定向双抗具有高度特异性，并确定了1:1的最佳处理比例，可诱导T细胞的有效活化、靶细胞清除和抗病毒作用。采用该双抗治疗仅在11天内就降低了病毒血症（1.4log）、循环HBsAg（0.69log）和HBeAg（0.55log）。肝内HBV前基因组RNA（pgRNA）(0.7log)、HBVDNA (1.4log)和cccDNA (0.9log)水平均有效降低。

组织学和RNAscope显示，受感染肝细胞中HBcAg+细胞数量减少，HBV-RNA大幅降低。这些变化伴随着ALT的短暂升高，颗粒酶B、IFN-γ和TNF-α的表达增加，以及人血清白蛋白的降低，表明人肝细胞被杀死。部分感染小鼠的治疗有效地降低了肝内HBVRNA (0.7log)、HBVDNA (1log)和cccDNA (0.8log)水平，表明在含有较少HBV+细胞的肝脏中也能特异性识别感染细胞。

该研究结果表明，使用这些T细胞重定向双抗，可以在体内有效地降低HBV感染人源化小鼠模型的HBV病毒载量，表明它们在肝脏中募集，尽管存在高滴度的乙肝表面抗原水平，但仍能有效识别受到感染的肝细胞，同时诱导细胞溶解和细胞因子介导的HBV特异性T细胞免疫反应。

来源星汉德生物新药管道

小番健康结语：该临床前研究使用到的重定向双抗指星汉德生物的双抗组合SCG201/SCG211。这项临床前研究想要表达的核心意思是，在动物试验中使用双抗联合疗法后，HBVDNA、乙肝表面抗原、乙肝e抗原水平均显著下降。这些数据表明，所有的乙肝病毒标志物显著降低，T细胞有效募集到肝脏，靶向HBV感染的肝细胞，并诱导细胞溶解和细胞因子介导的HBV特异性T细胞免疫，这对于清除病毒非常重要。

此外，也观察到肝脏中HBVpgRNA、HBVDNA和cccDNA水平的显著下降，该结果也和HBV血清参数下降一致，表明感染的肝细胞被有效清除。