前言：今天细胞免疫治疗概念突然爆发，有乡亲希望我能梳理下相关赛道，安排！
本篇目录
1.什么是细胞免疫治疗？
2.合成生物和细胞免疫治疗
3.认识CAR-T治疗方案
4.CAR-T疗法的优劣势
5.合成生物学对CAR-T疗法的改进
6.目前已经上市的CAR-T疗法
7.国内CAR-T细胞疗法企业布局
8.相关上市公司
9.独家核心提示
一，认识细胞免疫治疗
细胞治疗是指采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞，并通过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞等功能，从而达到治疗某种疾病的目的。依据细胞类型，细胞治疗主要可被分为干细胞治疗、免疫细胞治疗及其他体细胞治疗，而其中免疫细胞治疗，也就是CAR-T治疗是目前市场中最受关注的赛道。
CAR-T细胞是经过基因工程改造以表达靶向特定抗原的嵌合受体的T细胞。简而言之，CAR-T即CAR与T细胞的组合。与TCR介导的识别不同，CAR的抗原识别不依赖主要组织相容性复合物（MHC），因此可以减轻T细胞受体（TCR）诱导免疫的局限性。CAR-T也是近年来兴起的全新的癌症治疗方法。
二，合成生物和细胞免疫治疗
合成生物学有潜力为改善CAR-T细胞疗法等免疫疗法提供工具，从而帮助更多的患者。目前CAR-T仍存在许多潜在的挑战，包括攻击非癌细胞所产生的毒性、可导致"克隆逃逸"的癌细胞多样性、将正确剂量的CAR-T注入病人体内、T细胞免疫抑制(关闭)和T细胞凋亡(细胞死亡)。受体工程新型受体可以用来检测不同类型的分子，并开启细胞的某些输出功能。受体越容易被设计，就有越多的分子可以作为治疗细胞的输入。
一篇论文表明，它们可以合成出使用不同识别域的notch受体，以及使用不同转录因子和激活域的notch受体。这意味着研究人员可以决定受体对什么有反应，以及在与目标物结合后它会打开什么。典型的CAR-Ts只改变受体的输入，但是这种受体可以交换输入或输出，或者两者兼而有之。拥有几个独立的受体将使治疗细胞对人体内的信号做出更复杂的反应。
这也是今天市场上细胞免疫治疗崛起的主要原因。
三，认识CAR-T治疗方案
由于CAR-T为细胞疗法，所以简单说CAR-T疗法就是细胞的移植，目前CAR-T细胞一共分为五类，但上市的CAR-T细胞疗法普遍为二代CAR-T。
四，CAR-T疗法的优劣势
相比于传统的化疗方法副作用大，靶向药耐药性强等问题，CAR-T的优势主要体现在：
（1）CAR-T细胞能够以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，显著延长患者生存期；
（2）CAR-T疗法注入的活细胞能够在患者体内增殖，减少了患者的用药频次；
（3）CAR-T疗法可通过与专门设计的CAR结构融合，适应多种肿瘤相关靶点，更加精准地消灭拥有特定TAAs的癌细胞，避免杀死其他健康细胞；
（4）CAR-T疗法一般仅须单次给药，传统的化疗或单克隆抗体药物需要经过多个治疗周期（一般为六至八个周期）长达数月的治疗。
当然CAR-T也不是没有问题，这些问题主要表现在：
（1）在CAR-T疗法中，由于T细胞在短期内大量被活化，细胞因子的释放短时间内呈爆发式增长，导致细胞因子释放综合征（CRS）、巨噬细胞活化综合征等严重不良反应。
（2）目前获批上市的CAR-T疗法局限于血液肿瘤的治疗，CAR-T疗法尚未覆盖实体瘤
（3）自体CAR-T细胞的制备需要较长的生产时间，但异体CAR-T存在GvHD和排斥反应，导致治疗费用常高达几十万美元。
五，合成生物学对CAR-T疗法的改进
1.信号处理的遗传回路
基因回路通常由合成生物学家建立，使细胞能够接受一些输入，并计算该做什么。除了单个输入激活细胞外，还可以设计细胞对多个信号做出反应，并根据其邻近细胞和环境做出决策。
一个已发表的哺乳动物遗传回路的例子是"通过DNA切除的布尔逻辑和算术"(BLADE)，它能够在胚胎肾和JurkatT细胞中构建113种不同的回路。BLADE系统利用重组酶来创建逻辑门，也可以与CRISPR-Cas9结合来调控宿主细胞基因。像BLADE演示的这种大型通路可以与合成受体结合，这样细胞就可以根据它们看到的信号组合做出决定。
2.安全杀死开关
由于毒性可能是一个问题，所以在出现问题时最好关闭开关。CAR-T可能产生的一种毒性称为"细胞因子释放综合征"(CytokineReleaseSyndrome)，特别严重的病例称为"细胞因子风暴"(CytokineStorm)。当免疫系统有强烈的反应时，许多炎症细胞因子被释放，引发轻微到严重的症状，包括发烧、头痛、皮疹、心跳加快、低血压和呼吸困难时，就会发生这种情况。
合成生物学家已经在不同的生物体中研究了许多"开关"。通过在T细胞中植入药物诱导的杀伤开关，可以将杀伤开关应用于CAR-T细胞，这将为医疗团队提供一种方法，一旦出现不良副作用，就可以杀死经过修饰的细胞。研究人员和公司也在寻找多种方法，在不需要T细胞时关闭或杀死它们。这些开关的变化可以帮助确保CAR-T细胞治疗有额外的安全措施到位。
癌症有很多种类型，也有很多方法可以避免成功的治疗。希望哺乳动物合成生物学可以通过改进CAR-T或其他方法来增强免疫系统对抗癌症，从而为免疫治疗工具箱增添一些东西。
六，目前已经上市的CAR-T疗法
全球已有5款CAR-T细胞疗法获批上市，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。其中由吉利德/KitePharma研发的靶向CD19的CAR-T细胞疗法：Yescarta（axicabtageneciloleucel，KTE-C19，FKC876）已经于2017年获得FDA批准用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治疗。而这次复星凯特获批的CAR-T治疗方案就是这一款，复星凯特拥有Yescarta大中华区权益。
七，国内CAR-T细胞疗法企业布局
尽管国内目前尚无CAR-T产品获批上市，但CAR-T产品的研发热情极高，研发呈现此起彼伏的态势。据毕马威统计，2020年国内已有335个正在进行的CAR-T临床试验，其中临床居前的包括传奇生物、药名巨诺、复星凯特、科济生物等，涉及的靶点包括CD19、BCMA、CD4等血液肿瘤靶点及Claudin18.2、GPC3、MSLN等实体瘤靶点。
八，相关上市公司
泰林生物：公司拟通过发行可转债投资细胞治疗产业化装备制造基地项目，该项目主要为干细胞、免疫细胞等细胞治疗药物提供符合GMP要求的制备装备。
冠昊生物：公司已与多家临床医学中心合作完成肿瘤生物治疗领域多个CAR-T细胞项目的孵化研究，建立了国际领先的CAR-T细胞制备技术体系、临床试验评估体系等。
香雪制药：公司高亲和性T细胞受体（TCR）细胞治疗的研发，目前正在进行开展I期临床工作。
开能健康：公司子公司原能集团通过发展与权威机构的科研合作、与全国各大三甲医院的转化医学合作、对大健康相关的优质项目和企业的投资以及投资建设规模化免疫细胞存储库，并搭建数十万个高端客户健康管理数据库等四大业务板块。
和元生物：作为国内领先布局基因和细胞治疗的企业，和元生物凭借大量产品的开发经验、先进工艺和生产能力、高标准质量体系、高水准的技术服务团队，在基因和细胞治疗药物开发方面积累了丰富的项目经验，为溶瘤病毒、腺相关病毒、慢病毒、mRNA质粒、CART、干细胞、NK细胞等多个领域基因和细胞治疗新药项目提供优质CRO/CDMO服务，目前国内累计合作CDMO项目超过280个，累计支持客户取得国内外IND批件30+项，不断加快项目产品的研发、临床和商业化进程。
优宁维：公司在细胞治疗领域的产品主要为抗体及抗体相关试剂、其他生物科学试剂、仪器及耗材和综合技术服务。
南京新百：南京新百收购Dendreon获批，而Dendreon的核心产品Provenge是美国FDA批准上市的首个细胞免疫治疗药物，也是目前治疗前列腺癌的唯一细胞免疫治疗药物。
中源协和：公司决定与华西精准医学、华西临床共同投资设立成都华西细胞治疗研究院有限公司，为打造集干细胞和免疫细胞存储、检测、制备、临床备案项目申报，以及临床转化应用的高端综合性细胞资源存储、研发与转化应用的一体化产业平台。其中公司出资2250万元，华西精准医学出资2250万元，华西临床出资500万元。
南华生物：子公司远泰生物主要从事CAR-T细胞免疫治疗研发及相关服务。
赤天化：子公司中观生物建立了临床级干细胞制备中心，独立的质量控制中心，细胞功能分析室，免疫室，分子生物室，PCR室，病理室及实验动物研究中心，一个集干细胞、免疫细胞制备及细胞新药研发为一体的研发平台已初具规模。
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