抗衰之路道阻且长，为了更长的寿命、更健康愉快的晚年时期，人们不断探索更有效的抗衰物质，雷帕霉素、阿司匹林……要说“最遗憾”的抗衰物质，还得是二甲双胍。
早早在糖尿B人中展现了惊人的延寿效果，随后就在美国官方抗衰物质筛选计划ITP中惨遭滑铁卢，虽然这么多年的研究为胍胍积累了不少抗衰延寿论据，但始终缺乏一个大型临床试验的支持……
是二甲双胍本身的问题，还是单纯的“时运不济”？近日，上海交通大学林开利研究员、王旭东教授和江凌勇教授团队在高分Science子刊上发表研究，为“二甲双胍抗衰困境”找到了一种可能的解决方法[1]。
衰老相关J病数不胜数，能对人类晚年生活造成极大困扰的也不少，但这次研究者们盯上的不是久负盛名的A症、老年痴呆、三高、白内障……而是人人都有风险、但都不以为然的一种小症状。
这种症状虽然在讨论老年病的时候难占一席之地，但它却是实打实的擅长“偷走”寿命和生活质量，提高S亡率[2]。美国75-79岁人群的S亡率为4%，但只要沾上了这种J病，就能提升到28%[3]，而且病程中的患者往往比较痛苦，难以正常生活；
在造成严重影响的同时，这种J病还能影响更广泛的人群。阿兹海默只影响0.66%人群[4]，A症只影响0.24%人群[5]，而3%的老年人群都会受困于这种J病[6]！看到这里，是不是对这款老年大Boss的真实身份有了些许猜测？
图注：对美国老年群体伤口情况的统计和评估
没错！就是伤口，而且是那种因为衰老愈合缓慢的伤口。
有人肯定要提出疑虑，伤口哪那么常见？小心一点不就行了？事实上，老年群体中因为外伤产生的伤口仅占13.4%，加上手术产生的也不足1/4，其他诱因大多集中在下肢静脉溃疡、压疮和糖尿B，都是不“自愿”也会出现在老年人身上的伤口[7]。
图注：下肢静脉溃疡造成的伤口
所以，能改善认知障碍等衰老相关J病、综合抗衰的二甲双胍[8]也能对“大Boss伤口”产生影响吗？
在老年伤口的进展中，除了有其他衰老相关J病作为诱因，还有皮肤衰老作为重要因素，研究者们为了在探索胍胍的抗衰新功效的同时排除其他衰老相关J病可能造成的干扰，决定在皮肤上展开实验。
研究者们一顿操作猛如虎，辐射诱导衰老的皮肤细胞已经准备好，23-24月龄老年小鼠（约为人类寿命大限）皮肤伤口也创造完毕。但就等胍胍入局的时候，一条检索获得的历史研究信息却绊住了他们的脚步：二甲双胍好像存在半衰期短、生物利用度低等问题。
半衰期短就是在人体内停留的时间少，生物利用度低就是人体对摄入药物的利用程度低，这二者都是一款药物效果不佳的重要原因。
事实证明，二甲双胍在人体内的半衰期短到只有寥寥2小时，生物利用度也只有40-60%[9]，和它的“药生赢家”同僚雷帕霉素的79小时相比简直没眼看[10]。
图注：通过不同方式给兔子使用二甲双胍后，药物代谢都很快，利用率都不太高
研究者们有心为胍胍换一种递送方式，以提高它在人体内的应用效率和保存时长，于是他们想到了最近大火的细胞外囊泡。
活细胞总有一些冗余、用不上的物质，它们将这些颇具细胞特色的物质用细胞膜打包扔出去，当被别的细胞“捡到”，原来的一包“LA圾”就会变成一包“资源”，而这种在细胞间传递的“LA圾/资源包”，就是细胞外囊泡。
之前研究显示，来自年轻细胞或干细胞的细胞外囊泡的确能改善甚至逆转老年个体或细胞的衰老表型，因为这些囊泡中搭载了“青春的力量”（能诱导年轻的染色质、蛋白质等）[11]。那如果让二甲双胍坐上这艘“青春特快”，是不是也能护送它到衰老人体内大施拳脚呢？
研究者们在间充质干细胞的培养环境中投放了二甲双胍，一段时间后再来收割细胞外囊泡，结果有喜有忧。
遗憾的是，即使是长时间共培养，细胞外囊泡里也没能检测出二甲双胍，“胍胍乘车计划”宣告失败；但惊喜的是，在二甲双胍的促进下，细胞外囊泡的生产效率和内容物都发生了显著改变：
一方面，间充质干细胞中操控细胞外囊泡产生的调控蛋白CD63和Alix表达上调，相对应的就是，新产出的细胞外囊泡不仅个个又大又饱满，浓度和总量也分别增多了约30%和约60%；
图注：二甲双胍刺激间充质干细胞分泌更多更大的细胞外囊泡
另一方面，这种“饱满”还表现在更多的相关内容物上：有二甲双胍加持下，原本不太擅长处理能量代谢问题的囊泡里现在装满了线粒体及其负责代谢过程的相关蛋白，如RPS3、IQGAP1、HSP90AA1、 COL11A1、NRP1、RPS28、FH、ATP5F1A、CKMT2、ETFA等。
更神奇的是，这些搭载蛋白恰好能和对皮肤衰老问题对症下药：
不管是超过65岁的老年人类还是24-25月龄的老年小鼠，他们皮肤都存在一个很明显的共性问题：与细胞能量代谢相关的基因表达显著变化，包括糖酵解、氧化磷酸化、细胞衰老、YAN症和自噬等重要过程，并直接导致氧化呼吸过程和线粒体形成障碍。
图注：老年生物和年轻生物皮肤的基因表达差异
伤口的愈合可是个费能量的过程！就像手术病人一般都被叮嘱要加强营养，任何明显的伤口都会因为需要能量愈合而导致周边细胞的分解代谢增强[12]，这种时候掉链子可不行！
二甲双胍虽然没能亲自抗衰，但它精心培养的新一代干细胞外囊泡传递了更具活力的线粒体和代谢相关蛋白，能直接靶向衰老皮肤。
图注：衰老过程中的代谢失衡阻碍了皮肤再生
光有理论是纸上谈兵，要证明被胍胍加持的干细胞外囊泡的真实皮肤抗衰老潜力，还得用上那些搁置了整整一个PART的诱导衰老皮肤细胞和“被动受伤”的老年小鼠。
图注：老年小鼠处理流程
首先也最直观的是肉眼可见的成效。
在老年小鼠的同等大小创口上，研究者们用包含对照盐水、普通干细胞囊泡和胍胍牌囊泡的水凝胶外敷。12天治疗后揭开水凝胶敷料，盐水对照组小鼠的伤口还有原大小的62.25%，而普通囊泡组和胍胍囊泡组只剩36.41%和13.54%，其愈合速度直接比自然愈合提升了130%！
不仅如此，通过对伤口周边组织的分析研究者们还发现，胍胍囊泡组小鼠皮肤的真皮生成和血管形成相关的蛋白表达含量增高，但疤痕形成率更低，不仅促进了伤口的愈合，还贴心地考虑了美观的问题。
图注：老年小鼠的皮肤创口愈合加速肉眼可见
其次，从细胞及其分子层面，研究者们也找到了这种愈合加速的原因和证据。
在胍胍牌囊泡的作用下，衰老皮肤细胞的衰老表型得到了巨大的改观：经典衰老标志物β-半乳糖苷酶、p21、p53和γH2A.X的表达降低，分泌的YAN性因子减少，细胞里的氧化应激也得到改善。
这些被逆转了衰老的细胞还在功能上反证了它们修缮伤口能力大增的原因：施工原料更多了（细胞增殖能力提升），且被搬运到需要的地方的能力更强了（细胞迁移能力增强）。
图注：被胍胍牌囊泡处理的老年皮肤细胞的衰老表型得到有效逆转，功能得到恢复
最后，代谢变化解释了这些衰老细胞年轻化的原因，扣上了从分子出发到表型结束完整干预链的最后一环。
研究者们发现，这些满载着线粒体及其负责的代谢过程的相关蛋白的“补给包”的到来，切实改善了因为线粒体功能障碍导致的衰老：线粒体破损减少，正常以TCA循环为主的呼吸作用得以为继，对已经破损的线粒体或衰老细胞的自噬作用也增强。
除旧焕新（自噬），还赋予满满活力（代谢障碍被改善），衰老的皮肤想不年轻都难。
图注：衰老皮肤细胞的线粒体损伤、代谢障碍减少，自噬增多
从二甲双胍到干细胞外囊泡，从能量代谢的改善到伤口愈合的加速，这场老年人伤口压力下的“24%人群寿命保卫战”里，很难说到底哪一成分最重要，只能说，强强联手才能打造美好晚年！
而作为主角时勤勤恳恳，当配角一样能大放光彩，而无论何时都能保持谦逊（单片二甲双胍只要5毛钱）的胍胍，虽然没作为抗衰药被ITP“相中”，但拥有着各类抗衰实战经历、能和各种“战友”默契搭配[13]，或许这才是它的迷人之处呢？
—— TIMEPIE ——
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