明修栈道，暗渡陈仓：揭露白血病细胞的“阴谋诡计” | 科技前线|暗渡陈仓|果糖|染色质|白血病|科技前线|细胞|蛋白|骨髓

编者按：

一提起白血病，大家往往“谈虎色变”，究其原因在于其病因复杂。近日，中国科学院上海营养与健康研究所科研人员通过基因研究，找到与这种疾病存在密切关系的新机制。

缺乏足够了解

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML ）是白血病的一种常见亚型，以未成熟髓系祖细胞的异常扩增为特征，可浸润病人的外周血及骨髓，导致病人造血损伤和骨髓衰竭，需要研究人员深入揭示其复杂的发病机制。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组研究发现，染色质重塑蛋白SMARCA5能够打开染色质，促进醛酮还原酶AKR1B1的表达来重编程内源性果糖代谢，最终促进AML的发生发展。相关成果发表在国际学术期刊 Developmental Cell上。

寻找“可乘之机”

要找到有效的治疗手段，需要先弄清AML的发病机制。目前研究发现，在癌症中，恶性肿瘤细胞通过对各种细胞外和细胞内信号的响应，获得代谢适应性，以其独特的代谢路径争夺机体的营养物质，为自身的生长提供能量，并且使自身能够抵抗靶向常规的细胞代谢通路的药物分子，产生强大的耐药性。

也有研究发现，AML细胞主要使用果糖作为促进细胞增殖的重要葡萄糖替代品，而活跃的果糖代谢促进白血病的恶化。其中，内源性果糖可以通过多元醇途径从葡萄糖转化而来，然而目前尚不清楚内源性果糖代谢是否是引起白血病的关键因素，以及白血病发生过程中这种代谢状态是否受到异常染色质可及性的控制。

▲内在和外在因素有助于肿瘤的代谢表型（图片来源： Metabolic reprogramming and cancer progression. Science. 2020）

新研究揭秘AML发病机制

王兰研究组的研究人员基于CRISPR筛选发现，染色质重塑蛋白SMARCA5在AML中扮演着调控异常染色质开放的关键角色。通过进一步的数据分析发现，AML患者中SMARCA5表达水平高，且这种高表达与AML患者的不良愈后相关；在功能上，SMARCA5有助于维持白血病干细胞的自我更新，加速AML恶化。

同时，为了找到内源性果糖代谢在AML的发生发展过程中产生的作用，研究人员综合利用RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag、代谢组学和代谢流等多种技术手段，发现SMARCA5蛋白打开染色质后，可招募DDX5/SP1等转录相关分子，促进AKR1B1的表达，从而重置白血病细胞的代谢模式，使得摄入的葡萄糖以一种隐蔽的途径转变为果糖为其快速提供能量，从而以“明修栈道，暗渡陈仓”的“诡计”抵抗传统治疗药物。

这项研究深入揭示了AML中异常染色质可及性的分子机制及其作用后果，建立了AML中表观遗传状态异常与内源性果糖代谢重编程之间的关系。