小细胞肺癌新希望？标准治疗耐药后ORR仍高达74%的ADC公布新数据|免疫|单抗|恶性肿瘤|治疗|非小细胞肺癌

作者：Keenman

如果以药物规模化获批进入临床的时间来划分的话，进入21世纪以来，肺癌的治疗可以大致划分为四个时代：

2010年之前称为化疗时代，以含铂的双药化疗为主；

2010年~2018年称为靶向时代，吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等EGFR 靶向药，克唑替尼和阿来替尼等ALK靶向药是这个时代的主角；

2018年~2022年称为免疫时代，不同于之前的靶向时代以国外原研药唱主角，在免疫时代，大量的国产 PD-L1抑制剂同台竞技，一争高下；

2022年之后则被称为ADC时代，以德曲妥珠单抗（T-DXd，DS8201）获批应用于HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）为标志，国内外药企掀起了一波ADC研发热潮，截至2022年2月,中国处于临床前和临床试验中的ADC管线总计153条，占全球ADC管线总数的36.86%，ADC赛道俨然成为了国内创新药企的必争之地[1]。借用一句电影台词形容，“在中国，如果没有ADC管线，你都不好意思称自己为创新型药企”。

ADC（antibody-drugconjugate）是抗体偶联药物的英文缩写，顾名思义它采用特定的连接子（conjugate）将单克隆抗体（antibody）和小分子细胞毒药物（drug）连接起来，让单克隆抗体发挥导航作用，携带着小分子细胞毒药物到达肿瘤细胞表面特定抗原附近，肿瘤细胞把ADC药物内吞进去之后，在溶酶体内被特定的酶裂解，连接子裂解之后释放细胞毒素，起到杀死肿瘤细胞的作用。

崭露头角的小细胞肺癌新一代ADC

2024年10月24日，再鼎医药在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，以全体会议口头报告的形式，公布了正在进行的ZL-1310全球1a期临床研究数据，包括四个剂量组（0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.0mg/kg和2.4mg/kg）中25位患者的研究结果。

这款ADC的临床研究结果公布后，引发了国内外的诸多关注，不少人认为其有成为同类最优ADC的潜力，这一底气在于临床数据显示：至少接受过一次治疗后可评估的19例小细胞肺癌患者的ORR为74%（95%CI, 48.8, 90.9），疾病控制率达到90%，而且ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性。

这里的重点在于，ZL-1310是一款针对小细胞肺癌（SCLC）的ADC药物，入组的19位可评估肿瘤结果的患者中，所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展。56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败。28%的患者在基线时存在脑转移。也就是说，这些患者都是标准治疗失败的小细胞肺癌患者，小细胞肺癌这种高侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，本来治疗方式就有限，传统的以铂类为基础的化疗联合放疗方案中位总生存期不到1年，即使近年来采用免疫检查点抑制剂联合化疗的治疗方式，总生存期能延长几个月就已经是创造了OS记录，再复发之后，几乎没有特别有效的治疗方案。

而在ZL-1310的所有剂量组中，虽然随访时间的中位数为2.3个月，无法评估持续缓解时间，但在19位患者中出现应答的14位患者中，有13位仍在接受治疗。基线有脑转移且可评估疗效的六位患者，均获得部分缓解（PR）。这在常规治疗后复发的小细胞肺癌中，依然是一个非常惊艳的结果。而且其中一位患者是接受DLL3双特异性疗法（Tarlatamab塔拉妥单抗）治疗后出现进展的患者（点击阅读），采用ZL-1310后在第一次肿瘤评估时就达到部分缓解（PR）。

ZL-1310是一款靶向Delta样配体3（DLL3）的新一代ADC药物。DLL3在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，但正常组织很少表达，因此DLL3被广大药企作为ADC药物的一个重要靶点投入巨资进行研发。

具有良好耐受性的ZL-1310

被称为“精准化疗”的ADC药物，本质上还是一种化疗药物，大家在关注它的有效率的同时，也十分关注它的脱靶毒性、靶标毒性以及其他难以预测的不良反应。在1a剂量递增的临床研究中，ZL-1310在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为1级或2级。在2.4mg/kg剂量组下观察到剂量限制性毒性（DLT）（4级短暂性中性粒细胞减少症/血小板减少症）。