2024年8月9日，同润生物将CD3×CD19双抗CN201转让给默沙东，交易总额达13亿美元。默沙东实验室总裁 Dean Y. Li 博士表示：早期临床数据已为CN201靶向和消耗循环和组织中B细胞的潜力提供了有力证据，有望治疗一系列恶性和自身免疫性疾病。
2024年9月4日，岸迈生物将BCMA×CD3双抗EMB-06大中华区以外权益转让给Vignette Bio，合作金额6000万美元+5.75亿美元里程碑款+销售提成。岸迈生物表示，期待进一步评估EMB-06在自身免疫疾病中的潜力。
2024年10月29日，GSK与恩沐生物达成收购系统性红斑狼疮创新药的协议，合作金额8.5亿美元。GSK计划进一步开发和商业化CMG1A46（CD3/CD19/CD20三抗），重点关注以B细胞驱动的自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），以及扩展到相关自身免疫疾病的潜力。
2024年11月7日，维立志博与Aditum Bio合作CD19/BCMA/CD3三特异性TCE抗体LBL-051。 Aditum联合创始人兼董事总经理Joe Jimenez表示：“与单靶点疗法相比，LBL-051通过同时靶向CD19和BCMA，旨在实现“免疫重置”，为自身免疫性疾病患者提供了更深层次的应答和更持久的疗效。”
2024年11月17日，康诺亚生将BCMA/CD3双抗CM336转让给Platina Medicines Ltd (PML)，交易额共计可达6.26亿美元。康诺亚认为CM336可通过清除分泌致病抗体的浆细胞，成为自身免疫性疾病潜在的新型治疗选择。
以上交易中均有一个共同的关键词——自身免疫性疾病。其实，CD3/CD19、CD3/CD20、CD3/BCMA双抗，治疗恶性血液瘤的适应症早已获批上市，其中CD3/CD20更是上市了3款药物。以上交易的5款TCE也均在国内开展肿瘤适应症的临床探索。对于这种成熟的老靶点，之所以还能达成大额交易，自身免疫疾病的应用在其中占据了很大比重。当很多人还沉浸在B细胞靶点在血液瘤中的突破时，B细胞在自免领域正在渐露锋芒。而且，自免领域还没有TCE上市，大多处于早期临床阶段，快速获得一款临床阶段的B细胞靶向TCE，可以在自免领域抢占有利位置。
以系统性红斑狼疮为例（systemic lupus erythematosus，SLE），SLE是一类慢性自身免疫性疾病，以自身免疫抗体产生和免疫复合物沉积为特征。现有治疗手段包括抗疟药（如硫酸羟氯喹、氯喹、奎宁）、糖皮质激素（如泼尼松、甲泼尼龙）、免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨蝶呤）、生物药物（如抗BlyS抗体belimumab、anifrolumab）。尽管患者的存活率有所提升，仍有相当数量的患者病情快速复发和进展，存在较高的死亡率。
有研究发现B细胞的异常成熟和激活在SLE免疫发病机理中发挥关键作用，包括自身抗原递呈和自身抗体产生、诱导辅助性CD4+T细胞和CD8+效应T细胞、维持T细胞记忆性、抑制Treg、分泌促炎因子和趋化因子等，如下图所示。诸多证据的出现，使得通过靶向治疗，直接或间接影响B细胞存活、激活，使B细胞耗竭或活性受到抑制成为SLE潜在治疗选择之一。
B细胞谱系从祖B细胞到浆细胞，是一组混合细胞群，不同细胞表面表达不同的标记蛋白。不同蛋白表达特征也有区别，有些蛋白在多个B细胞亚型中表达，比如CD19。但常见的靶点，或者前面交易成功的靶点，如CD19、CD20、BCMA等，均是B细胞亚型中的常见标记物，具体如下图所示（David Baker,2017）。CD19与CD20、BCMA不同，CD19在祖B细胞和前体B细胞均有表达。与CD20不同，CD19和BCMA在浆母细胞表达。另外，CD19不会靶向浆细胞这类寿命长的B细胞亚群，从而保留对病原体的保护作用。所以，不同靶点所产生的生物学作用并不一定相同。Cullinan Oncology公司认为CD19可能是目前最有潜力的B细胞靶点，针对该靶点的CAR-T、CAR-NK、TCE（本文主要指CD3/TAA双抗）数据也是最多的。
先看下CD20靶点，抗CD20抗体通过ADCC、CDC等作用大量清除表达CD20的B细胞，在血液瘤和类风湿关节炎（RA）等适应症均获得突破，顺利上市，横跨肿瘤和自免两条赛道，赚的盆满钵满。尤其是RA适应症的成功，为靶向B细胞在自免领域的开疆扩土提供了很多信心。这其中就包括SLE的治疗。
其实，靶向清除B细胞疗法在SLE领域的探索已经20多年了。首个尝试用于SLE治疗的B细胞靶向药物是CD20抗体利妥昔单抗，一款人鼠嵌合单克隆抗体。利妥昔单抗最早用于SLE治疗的报道是在2001年，后续陆续出现各种案例的披露。比如伦敦大学公布过6例患者使用利妥昔单抗+环磷酰胺+激素治疗后，5例患者出现BILAG（一种用于评估SLE疾病活动性的综合临床评分系统，分A-E五个等级，A为疾病重度活动，E为系统未受累）评分改善。Rochester大学将利妥昔给予18例SLE患者，10例患者可以将B细胞清除至＜5/μL，同时伴随SLE评分改善。Athens大学医学院也观察到10例III型和IV型狼疮性肾炎给予利妥昔单抗+激素后，8例出现缓解，其中5例完全缓解。类似临床数据还有很多。不过，以上大多是利妥昔单抗SLE标签外用药的零散数据，不是基于严谨的临床设计得出的结论。2007年，Y. Tanaka等人公开了一项开放、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，14例SLE患者给予利妥昔单抗后，9例出现BILAG评分改善。结果可喜，但样本量太少，且是开放研究。直至2010年，Genentech在一项随机、双盲的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中探索了利妥昔单抗在中重度SLE患者中的有效性和安全性（NCT00137969）。入组了257例BILAG A级≥1，B级≥2患者，2:1随机接受利妥昔单抗或安慰剂治疗。从披露的数据看，未见利妥昔单抗与安慰剂在有效性、安全性方面有差异，以失败告终。后续研究发现，利妥昔单抗清除B细胞有个体差异，大概9.5%患者给予利妥昔治疗后，未见B细胞明显耗竭。不过，将这群患者数据剔除后，依然未看到药效差异。然而，虽然利妥昔单抗SLE适应症未获批，但对于伴有神经精神症状的严重狼疮性肾炎和狼疮，临床一直在标签外用药。
能耗竭B细胞的靶点不只CD20，还有CD19、CD22等。Obexelimab就是一款CD19抗体，开展过一项中度SLE患者的Ⅱ期临床研究，药效也比较一般。Epratuzumab是一款CD22抗体，在一项90例中重度活动性SLE患者临床研究中，相较于安慰剂，也未见治疗优势。
所以，B细胞靶点的单抗治疗SLE并不顺利。
当然，可以清除B细胞的不仅有单抗，CAR-T是一种较单抗更高活性的治疗方式。2021年，MOUGIAKAKOS 等将CD19 CAR-T首次给予一位20岁女性重度难治性SLE患者，发现患者体内B细胞被快速清除，3个月后临床症状完全缓解，并不再服用其他免疫抑制药物，直至给药后18个月后，疾病未出现反复。2022年，该团队进一步纳入5例难治性SLE患者，回输CAR-T细胞3个月后，患者补体和抗双链DNA抗体滴度恢复正常，SLE评分明显下降，长达17个月未出现复发。类似报道，已经屡见不鲜。也算是CD19、CD20、BCMA靶点这类CAR-T细胞治疗除肿瘤适应症以外的一个新赛道、新方向。石药集团的BCMA CAR-T产品SYS6020已经于近期启动了治疗复发性/活动性SLE的Ⅰ期临床试验。
CAR-T更多还是个体治疗，CAR-NK则可以开发成通用型，降低成本。2023年10月17日，NK细胞疗法明星公司Nkarta宣布FDA批准了其CD19 CAR-NK细胞疗法NKX019治疗狼疮性肾炎的IND申请。2024年，海军军医大学第一附属医院高洁团队采用CD19 CAR-NK在20例复发难治性SLE患者探索了有效性和安全性，除1 例患者接受高剂量CAR-NK 细胞治疗后出现1 级CRS 外，其余患者均未观察到CAR-NK 细胞治疗引起的CRS、神经毒性或其他毒副反应。超过3个月治疗后，患者SLE 疾病活动指数2000评分下降均超过6分。展现出不错的治疗效果和安全性。近期，南京恩瑞恺诺在2024年度美国ACR年会主题演讲中披露了其CD19 CAR-NK治疗难治性SLE数据，22患者中，8例随访超过6个月的患者中，4例患者达到Doris缓解，6例患者达到狼疮低疾病活动状态标准。
既然国内TCE成交了那么多产品，而且交易细节中一再提及B细胞作为靶细胞的TCE在自身免疫性疾病治疗中的价值。SLE治疗中自然少不了TCE的身影。天劢源和在华中科技大学同济医学院附属协和医院开展的CD19×CD3双抗产品A-319治疗重度/复发性SLE人体数据在2024年美国ACR年会披露，6例患者接受A-319（首周0.05+后续0.3μg/kg）治疗后，出现快速的B细胞清除、自身抗体降低和器官功能改善，提示通过靶向B细胞可快速重置自身免疫状态，潜在使SLE患者受益。2024年10月，Cullinan Therapeutics宣布美国FDA批准了该公司的CD19×CD3双特异性抗体CLN-978的IND申请，用于中度至重度系SLE患者的治疗。这是首个在自身免疫性疾病中获得FDA批准IND的CD19 TCE。无独有偶，2024年11月，神州细胞在临床试验登记与信息公示平台注册了CD3×CD20双抗SCTB35治疗SLE的1b/2期临床试验（CTR20244176）。
除了RA、SLE以外，B细胞在很多其它自身免疫疾病中也发挥着重要作用，比如多发性硬化症（Multiple sclerosis）、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关谱系障碍（MOG-SD）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、NMDAR脑炎、重症肌无力。下图是2021年Dennis S. W. Lee等人在nature review上发的一篇文章，比较直观。
单抗在SLE领域败绩居多，姑且不提，将TCE、CAR-T和CAR-NK做个简单对比。目前已获批的CAR-T产品均是自体来源，成本很高。通用现货型CAR-T尚处于早期临床阶段。相反，TCE是蛋白类产品，成本低且即用即取。而且，TCE和CAR-T虽然都会出现CRS和神经毒性，但TCE可以通过首次低剂量，后续高剂量或改为皮下给药以降低Cmax等方式，降低细胞因子释放，CAR-T却做不到这点。另外，CAR-T治疗前，通常需要清淋化疗，也增加了治疗的复杂性，并引入毒性风险。CAR-T的CAR基因整合到T细胞基因组后，还有二次引发恶性肿瘤的风险。有研究显示，随访449例CAR-T治疗5年数据，发现CAR-T二次引发实体瘤和血液瘤的几率分别是15.2%、2.3%。这点虽然并未影响CAR-T在恶性肿瘤适应症中的使用，但自身免疫疾病却不得不重视这一风险。CAR-T的优势是通常单次给药就能实现深度B细胞清除和疾病明显缓解，TCE需要反复治疗。从血液瘤经验看，TCE和CAR-T在完全缓解率和缓解持续时间是相当的，所以二者在自免方面的表现有可能也具有可比性。那么，CAR-NK呢，优势是安全，无CRS和神经毒性，可以开发成通用现货型，治疗成本较CAR-T低。CAR-NK的缺点是在体内存活时间短，且NK 细胞对冻融过程非常敏感，冻融后NK 细胞的存活率和细胞毒性明显降低，尽管添加细胞因子IL-2 可以部分恢复其活性。
不同治疗方案各有千秋，除RA外，大部分自免疾病，靶向B细胞疗法尚无产品上市，大多还在早期临床阶段，只有小样本数据。国内最近TCE产品大额交易的背后，除了血液瘤的确定性，更多的可能还是看中了国外自免市场的巨大潜力。毕竟，国内和国外自免市场空间完全两个概念，国外出现过多个自免大品种，包括之前蝉联多年的药王TNFα抑制剂Humira。当然，不排除SLE这类威胁生命的自免疾病，国内也能爆发出大的单品。无论如何，从现在趋势看，国内很多企业已经开始陆续启动靶向清除B细胞疗法在自免适应症的临床探索，且有些已经有初步数据披露。可以预见的是，这个领域估计也要硝烟四起了，毕竟产品都做出来了，临床除了肿瘤赛道，多了一条长坡厚雪，为何不试试呢。
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