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让脊髓损伤导致瘫痪的患者恢复行走能力，是许许多多神经科学和再生医学领域的科学家终其一生所追寻的。2023年9月，，他们找到了中胸脊髓中的一群特定神经元，通过促进它们再生并与天然投射目标区域的神经元重新建立连接，成功帮助脊髓损伤小鼠恢复了行走能力。
这是脊髓损伤修复领域的一项激动人心的突破。
而在今天的《自然·医学》杂志上，Grégoire Courtine教授联合洛桑大学医院的Jocelyne Bloch 教授再次发表研究成果[1]，这次他们的目光从中胸来到了大脑，通过构建全脑图谱，确定了下丘脑外侧区域的谷氨酸能神经元也是脊髓损伤后恢复行走能力的关键。
他们的试点临床试验结果显示，两名不完全性脊髓损伤的瘫痪患者接受针对外侧下丘脑的深脑电刺激（DBS）疗法后，行走能力立即得到了改善，结合康复训练，在DBS关闭后，仍能够有持续改善，没有出现与DBS有关的严重不良事件。
在外侧半切脊髓损伤的小鼠模型和人类患者中，部分能够在瘫痪后恢复行走功能，研究人员借助这种小鼠模型和健康的小鼠（共12只），在脊髓损伤后1周和8周两个时间点进行了高分辨率全脑成像，在一个共同的坐标空间中，对每只小鼠的1111个大脑区域中在行走时活跃的神经元进行了定量分析。
研究人员列出了在脊髓损伤后恢复行走能力中发挥关键作用的脑区必须满足的4个功能和解剖学标准：首先是在脊髓损伤后的早期阶段表现出转录活性下降，与行走功能的丧失相一致；其次，这些区域的转录活性必须在行走功能恢复过程中增加；第三，损伤后，这些区域到腰椎脊髓的神经元投射必须是减少的；最后，当然就是投射在行走功能恢复过程中增加。
同时满足4个条件的脑区只有一个：外侧下丘脑。这对于研究人员来说是个挺意外的结果，因为这个脑区是一个高度特化区域，主要与唤起、进食和动机行为有关，不过他们查询历史研究后也发现了几项研究报告了外侧下丘脑参与动作的产生。
外侧下丘脑与其他1110个区域有明显的不同
研究人员推测，外侧下丘脑中的神经元可能是介导脊髓损伤后恢复行走的必要因素。外侧下丘脑的神经元都表达兴奋性神经递质Vglut2或抑制性神经递质Vgat，光遗传学选择性激活实验显示，表达Vglut2的神经元激活后立即改善了小鼠的行走能力，而失活则削弱了行走能力。
至此，研究人员已经证明了外侧下丘脑Vglut2神经元在外侧半切脊髓损伤后恢复行走能力中的必要性和充分性，不过由于在人类中，外侧脊髓半切鲜少发生，研究人员希望能在更具有临床代表性的模型中进行验证。
为此，研究人员构建了机械冲撞造成中胸脊髓损伤的小鼠模型，这导致了严重的双下肢行动能力受损。解剖学调查显示，小鼠外侧下丘脑所有神经元的投射都被打断了。
原本，外侧下丘脑Vglut2神经元能够投射到大脑多个参与行走行为产生的区域，腹侧巨细胞核尤其引人注意，因为其中的每个神经元都与外侧下丘脑Vglut2神经元建立了突触接触，而脊髓损伤后保留了一些残余的投射。
脊髓损伤小鼠腹侧巨细胞核神经元（白）和外侧下丘脑Vglut2神经元（红）可视化
通过操纵神经元激活和失活，他们证实了在冲撞后脊髓损伤的小鼠中，刺激外侧下丘脑Vglut2神经元，通过腹侧巨细胞核Vglut2神经元传递执行指令，改善了行走能力。
不过想从小鼠过渡到人类，光遗传学的操纵神经元方法不够简单有效，研究人员想到了电刺激，DBS治疗帕金森病和其他一些运动障碍疾病已经有了较多临床应用，安全性可控，因此，他们先在大鼠中进行了尝试，实验证明，DBS确实可以激活外侧下丘脑，改善行走能力，并且还是持续的改善。
基于此，研究人员招募了两名慢性不完全性脊髓损伤患者，其中一人的目标是在不需要身体支持或固定的矫正器械辅助下恢复行走，另一人伤势较轻，目标是能够走更远的距离，在家中可以独立上下楼梯。
研究人员通过详细的大脑扫描帮助确定了电极植入位置，在植入电极启动电刺激后，参与者立刻报告了对双腿的感知和走路的冲动。随后的试验中，参与者的行走能力和耐力改善，他们还自报告了行走时的吃力感减少。在为期3个月的康复训练后，无电刺激的情况下，行走能力持续改善，试验前设立的目标均成功实现。
试验的参与者之一，54岁的Wolfgang Jäger因一场滑雪事故，自2006年开始就一直只能通过轮椅行动，这次接受治疗后，他的生活发生了变化，治疗不仅帮助他能在家中行走，拿到厨房橱柜里的东西，甚至去年度假时，他都能够到海边走几步。
Grégoire Courtine教授表示，未来的研究将探索将DBS与其他技术相结合，例如脊柱植入物，这种对大脑与脊髓的刺激的整合，将为患者提供更全面的恢复策略。
参考文献：
[1] Cho N, Squair JW, Aureli V, et al. Hypothalamic deep brain stimulation augments walking after spinal cord injury. Nat Med. Published online December 2, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03306-x
本文作者丨应雨妍
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