转自：药明康德
编者按：艾滋病（AIDS）自发现以来，一直是人类健康领域面临的最大挑战之一。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的不断进步已将HIV感染从致命疾病转变为可控的慢性病，这一领域仍然存在诸多未解难题。根据世界卫生组织（WHO）数据，仅在2023年，全球仍有近4000万艾滋病患者，其中有130万新增感染，约63万人死于艾滋病相关疾病。
作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。早在2019年，HIV“鸡尾酒”疗法开发先驱何大一教授就曾作客药明康德健康产业论坛，分享抗HIV药物开发的洞见。在2024年世界艾滋病日前后，我们希望通过这篇文章，系统回顾HIV标准疗法的现状，同时梳理在研新药亮点。这不仅是对HIV治疗领域的深入盘点，更是对创新驱动健康产业发展的呼吁。希望借此为行业内外提供启发，共同携手迈向一个没有艾滋病的未来。
上世纪80年代，艾滋病作为一种致命疾病首次出现时，令人闻之色变。然而，科学家迅速发现了导致艾滋病的HIV病毒，为抗病毒疗法的开发奠定了基础。1987年，美国FDA批准了首款治疗艾滋病的抗病毒药物齐多夫定（zidovudine），通过抑制病毒逆转录酶阻止病毒复制，标志着抗击HIV的重要起点。1995年，针对HIV的首个蛋白酶抑制剂沙奎那韦（saquinavir）获FDA批准上市，但单一药物的耐药性问题很快显现。为应对这一挑战，90年代中期，何大一教授提出鸡尾酒疗法，通过联合3-4种不同药物限制病毒的耐药性，有效抑制病毒复制。研究表明，这一疗法显著降低了患者体内病毒水平至无法检测，并将相关死亡率减少近半，迅速成为艾滋病治疗的标准。
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目前，艾滋病初治患者普遍采用包含三种ART药物的鸡尾酒疗法，其中包括两种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）和一种其他类别的药物，如整合酶链转移抑制剂（InSTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）或蛋白酶抑制剂。为了进一步提高患者的依从性并简化治疗，长效疗法逐渐成为研发重点。例如，2022年获批的卡博特韦与利匹韦林联合长效方案，允许患者每4至8周注射一次，减轻了每日服药的负担。同年，吉利德科学推出创新疗法Sunlenca（lenacapavir注射液及片剂），成为首个“一年两次”治疗多重耐药HIV感染的方案，为患者提供了全新的选择。整体来看，HIV治疗正朝着更加个体化、提升患者生活质量的方向稳步前行。
艾滋病的在研疗法有哪些？
随着大多数接受ART治疗的患者成功实现病毒学抑制，HIV感染新药研发的重点逐渐转向降低药物负担和减少给药频率。而近年来的研究发现，在未受到感染时服用抗病毒药物，可以降低被HIV病毒感染的风险。这种预防HIV感染的疗法称为暴露前预防（PrEP）疗法，也成为近年HIV领域的重点研究方向。以下是几款备受关注的HIV在研药物简介。
疗法：Islatravir
研发公司：默沙东（MSD）
最高研发阶段：3期临床
Islatravir是默沙东所开发的一款长效核苷逆转录酶转位抑制剂（NRTTI）药物。临床前研究表明，islatravir能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的NRTI疗法。Islatravir在人体中具有较长的半衰期，1期临床试验数据显示，作为皮下缓释植入体，islatravir一次用药可以将药物浓度维持在具有抗病毒效力的水平之上达12个月。
目前，默沙东已经开展多项临床试验，检验它作为单药PrEP疗法，和与其它抗病毒疗法联用治疗HIV感染的效果。在3期临床试验中，islatravir与doravirine联合用药，在实现病毒学抑制的疗效终点上不劣于已获批的三药疗法。默沙东现在正在进行另一项3期试验以评估较低剂量的islatravir与doravirine联合用于治疗艾滋病患者的效果。此外，默沙东还在开发islatravir与lenacapavir联用的每周一次口服方案，该方案目前处于3期临床试验阶段。近期公布的试验数据显示，在24周时，islatravir与lenacapavir联合方案保持了高比例（94.2%）HIV感染患者的病毒抑制（HIV-1 RNA<50拷贝/毫升）。新闻稿指出，试验结果显示，这一创新组合具有成为首款每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。除了上述方案，默沙东还在致力于开发islatravir与lenacapavir联合疗法的长效注射剂型。
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疗法：VH4524184
研发公司：ViiV Healthcare，GSK
最高研发阶段：2期临床
VH4524184是由ViiV与GSK联合开发的第三代长效InSTI疗法。体外研究结果显示，VH4524184的耐药性特征与前几代InSTI药物不同，它能够维持对携带临床相关突变病毒的抗病毒活性，有效对抗第二代InSTI的耐药性。1期临床研究的初步结果表明，VH4524184在血液中的药物浓度可能足以对体外观察到的临床InSTI耐药变异产生充分的抗病毒活性。VH4524184的耐受性良好，试验中未报告严重不良反应。此外，VH4524184的长半衰期为其每3个月或更长间隔的注射给药提供了可能性。ViiV与GSK预期VH4524184将成为其创新长效HIV治疗方案的核心组成部分，并有望在2030年之前投入临床应用。
疗法：GS-1720
研发公司：吉利德科学
最高研发阶段：2/3期临床
GS-1720是吉利德科学公司开发的一种新型长效INSTI疗法，目前正处于2/3临床阶段，旨在作为一种每周一次抗逆转录病毒药物，为HIV感染者提供新的长效治疗选择。
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根据此前披露的1b期开放标签临床试验结果显示，与基线相比，GS-1720在接受超过150 mg剂量的受试者中显示出潜在的抗病毒活性。GS-1720的整体耐受性良好，没有受试者出现严重不良事件（SAEs）、3级或以上的治疗伴发不良事件（TEAEs）或与药物相关的不良事件。在治疗第11天，450 mg和150 mg剂量组未观察到INSTI耐药性的发生；而对于其他剂量组，耐药性测试仍在进行中。这些研究结果支持GS-1720继续进行临床评估，作为潜在的新型每周一次口服HIV治疗方案的一部分。吉利德科学已启动2/3期临床研究以进一步探索其疗效和安全性。
疗法：VH3810109（别名：GSK-3810109，N6LS）
研发公司：ViiV Healthcare，GSK
最高研发阶段：2期临床
VH3810109是一种新型广谱中和抗体（bNAb），通过与HIV表面的一个特定位点（gp120）结合发挥作用，阻止HIV进入免疫系统细胞（CD4+ T细胞）。通过阻止HIV进入人体CD4+ T细胞，病毒就无法复制，从而阻止HIV的传播。
今年3月，ViiV Healthcare公布了VH3810109的2a期临床研究数据。在各剂量组中，病毒载量的最大中位数降幅从-0.43 log10 c/mL（范围从-1.29至-0.12；70 mg静脉注射组）变化到-1.72 log10 c/mL（范围从-2.60至-0.60；40 mg/kg静脉注射组），且这一效果在中位9天内达到。在应答者中，病毒载量反弹的中位时间从70 mg静脉注射组的13天（范围10-22天）到40 mg/kg静脉注射组的35天（范围12-78天）不等。此外，在各剂量组中，基线病毒敏感性与病毒载量的最大降幅之间观察到弱到中等程度的相关性。无论是静脉注射还是皮下注射，该药物均显示出良好的耐受性，与药物相关的AEs较少，且没有发生SAEs。这些研究结果支持VH3810109进入2b期临床研究阶段。
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疗法：GS-6212
研发公司：吉利德科学
最高研发阶段：1期临床
GS-6212是吉利德科学开发的一种新型长效INSTI疗法。当前，针对该药物吉利德科学已完成一项1b期伞式试验。这项试验是一项1期、开放标签、多队列的1b期临床研究，其目的是评估包括GS-6212在内的新型抗逆转录病毒疗法在HIV-1感染者中的安全性、药代动力学特性以及抗病毒活性。该试验的具体数据尚未对外公布。
疗法：GS-5894
研发公司：吉利德科学
最高研发阶段：1期临床
GS-5894是吉利德科学开发的一款长效、选择性NNRTI疗法，该药物以HIV-1逆转录酶的聚合酶活性位点附近的异构结合口袋为靶点，阻止病毒复制。其临床前研究数据显示，GS-5894对一组来自接受过治疗的HIV感染者的32种NNRTI耐药的HIV-1变异株的抗病毒活性优于其他获批NNRTIs。此外，该药物具有较高的血浆结合力和较低的预测代谢清除率，因此GS-5894被认为有望应用于经治的HIV感染者中，作为每周口服一次的长效疗法。该药物目前处于1期临床开发开发阶段。
▲部分在研HIV疗法整理（图片来源：药明康德内容团队）
新分子疗法——艾滋病治愈不再遥不可及
目前，已有数名HIV感染者在接受干细胞移植治疗后显示出潜在的治愈效果。一些患者在干细胞移植后停止抗病毒治疗数年，体内仍未检测到HIV，被认为已获得潜在治愈。与传统的小分子疗法不同，这些患者接受的是携带特定抗病毒突变的干细胞移植疗法。这种疗法的成功为艾滋病治疗领域带来了新的希望，预示着新分子治疗策略有望为艾滋病治疗带来革命性的突破。
全球多个研究团队正在探索利用CRISPR基因编辑技术来治愈艾滋病。例如，ExcisionBioTherapeutics开发的CRISPR基因疗法EBT-101在首次人体试验中展现了积极前景。该疗法利用腺相关病毒（AAV）作为载体，递送CRISPR核酸酶和两个指导RNA（guideRNA）。通过靶向HIV基因中的多个位点，EBT-101在临床前研究中已被证明能够去除HIV前病毒DNA的大片段，从而阻止HIV的复制。2023年，美国FDA授予其快速通道资格，以加速其开发进程。1/2期临床试验的初步分析显示，EBT-101在试验的第一个剂量队列中显示出良好的安全性，给药4周后，所有受试者的血液中均可检测到EBT-101的存在，这些数据支持EBT-101的进一步开发。
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此外，去年发表在PNAS期刊上的一项研究中，科学家们将CRISPR基因编辑技术与长效ART相结合，在小鼠HIV感染模型中实现了约60%动物的体内HIV病毒的完全清除。这一研究结果展现了CRISPR基因编辑技术在治愈HIV感染方面的潜力。
近年来，mRNA疫苗技术因其在新冠疫苗开发中的显著成效而受到广泛关注，该技术在艾滋病的治疗和预防领域同样展现出巨大潜力。2021年，吉利德科学与Gritstone Oncology达成合作，共同开发一种HIV特异性治疗性疫苗。该疫苗由自我扩增mRNA（SAM）和腺病毒载体组成，旨在通过激发大量抗原特异性T细胞的产生，识别并破坏HIV感染的细胞，以此构建一种可能实现HIV功能性治愈的疗法。与此同时，Moderna公司也在积极开发基于mRNA技术的预防性疫苗，分别为mRNA-1574和mRNA-1644。目前，这两款疫苗均已进入临床开发阶段。
综上所述，HIV疗法的不断创新不仅显著改善了患者的生活质量，也为全球抗击艾滋病的努力带来了希望。目前，HIV治疗的趋势正从传统的每日口服药物转向长效疗法，以进一步减轻患者的治疗负担，同时致力于实现艾滋病的功能性治愈。我们期盼更多在研疗法的成功，能够为患者带来突破性进展，为彻底战胜艾滋病迈出关键一步，造福全球更多受艾滋病影响的人群。
参考资料：
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（转自：药明康德）
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