近期罗氏更新的三季度业绩文件显示,公司停止了4条乙肝管线的开发,这些管线均已进入临床,其中3条处于II期临床阶段。根据官网,这些管线撤下后,罗氏目前披露的在研管线中已没有任何乙肝项目

罗氏还未对这一调整作出解释,业内已经流言四起:继强生后,罗氏也要彻底退出乙肝开发领域?

今年以来,乙肝领域接二连三地传来坏消息。今年6月,Altimmune宣布旗下乙肝免疫疗法HepTcell终止研究;11月,乙肝疫苗研发企业VBI Vaccines破产;12月3日,GSK终止治疗性乙肝疫苗GSK3528869的II期临床。

如果罗氏也彻底退出乙肝开发领域,乙肝功能性治愈的前景无疑将更加灰暗。

  • 分属四种不同机制

罗氏是较早进入乙肝药物开发领域的跨国药企之一。2005年,罗氏开发的聚乙二醇干扰素α-2a注射液上市,商品名为派罗欣,成为唯一一款同时获得美国、中国和欧盟批准的治疗慢性乙型肝炎的聚乙二醇干扰素这一经典肝病药物叱咤国内乙肝临床十余年,直到去年才退出中国市场

此后,罗氏一直希望能复刻当年的辉煌,但始终未能如愿。2020年、2023年,罗氏乙肝在研管线RG6004、RO7049389先后因临床失败撤下,但其他乙肝管线依旧坚守,直到这一次。

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健识局发现,这次四款被弃的管线RG6449、RG7854、RG6346及RG6084分属四种不同作用机制:

RG6449是一款抗HBsAg、IgG1单抗,去年年中进入I期临床;其余三款分别是Toll 样受体 (TLR) 激动剂RG7854(Ruzotolimod)、siRNA药物RG6346(Xalnesiran)以及靶向PD-L1/PD-1单链寡核苷酸药物RG6084,均已进于II期临床。

其中最重要的一款要属Xalnesiran,这是一款小核酸药物,2019年,罗氏耗费2亿美元从Dicerna Pharmaceuticals手中买下,并以其为基础设计了不同的药物组合,以期开发出能够实现乙肝功能性治愈的联合疗法。

近日,罗氏公布了这款药与其他药联合治疗的II期试验数据。试验设计了5种单药或药物组合,主要终点是在治疗结束后24周时出现HBsAg转阴(HBsAg <0.05 IU/mL)的受试者比例。

结果发现,在159名参与者中,仅在入组时HBsAg水平<1000 IU/ml的患者中,观察到HBsAg阴转。其中,治疗结束后24周,Xalnesiran单药治疗最高只有7%的患者实现HBsAg阴转,这和目前的标准疗法,即核苷类药物和长效干扰素单药治疗效果差不太多。

试验观察到,Xalnesiran+聚乙二醇干扰素α组患者实现HBsAg转阴的比例最高,达到23%。但相对应地,副作用也畸高,有一半参与者发生3级或4级不良事件。

这可能成为罗氏放弃四条临床管线的关键原因。尽管罗氏目前还未作出彻底放弃乙肝领域的声明,但由于四种药物机制完全不同,全部砍掉更像是一种不留后路的选择。

  • “功能性治愈”遥不可及

2013年,吉利德研发的吉一代Sovaldi在FDA获批,开启了丙肝治愈时代,这给了制药界很大信心。乙肝领域也在这时喊出实现功能性治愈的目标。

此后,数十、甚至上百种创新药物一拥而上。其中,RNA干扰类药物,包括小核酸药物siRNA和反义寡核苷酸(ASO)被业内认为是最有前景的,强生、罗氏、GSK被看作个中翘楚。

2018年,强生以1.75亿美元首付款,从Arrowhead引进了siRNA 疗法JNJ-3989。此后强生便以其为核心,陆续开展了与衣壳抑制剂JNJ-6379的联用疗法、与核苷类药物的三联疗法,但效果都不突出,几乎没有出现功能性治愈的案例。去年,强生彻底退出乙肝开发。

如今,罗氏也要退出,只剩GSK还留在战场上。2019年,GSK从Ionis Pharmaceuticals重金引入ASO药物Bepirovirsen,目前正在全球三期临床研究中,有望成为第一个以功能性治愈为实验终点而获批的创新药物。

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相比起来,国内企业对乙肝的热情不减,这可能与市场有关。据WHO统计结果,全球乙肝感染者65%在亚太地区,中国、印度、印度尼西亚三个国家的乙肝感染病例总和占据全球总感染病例的50%,中国又是其中最多的,估算我国现存乙肝病毒感染者约7500万例。

衣壳抑制剂是国内药企乙肝新药的主流,很多知名企业都有布局,比如东阳光的甲磺酸莫非赛定、齐鲁制药的QL-007、广生堂的GST-HG141等,在全球进度都比较靠前。在RNA干扰类药物领域,国内相对不多,但也有腾盛博药这样的资深玩家,其引进的核心候选药物VIR-2218已经完成II期临床,在全球进度也比较靠前。

不过回过头看,国内企业在乙肝领域也没有多少好运。2020年,百济神州曾以4000万美元预付款引进Assembly Bio三款乙肝药物的中国区权益,结果短短两年时间,其中两款都经历二期临床失败。后来百济神州便安心做起抗肿瘤药,再也没碰过乙肝领域。舒泰神的STSG-0002 注射液是国内首款RNAi疗法乙肝新药,也曾被业界寄予厚望。然而临床研究4年后,去年依然宣告终止,1.5亿元研发投入打了水漂。

总的来看,人类距离乙肝功能性治愈的目标仍有漫漫长路。

撰稿丨李傲

编辑丨江芸 贾亭

运营|王苗嫦

插图|视觉中国

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