医脉通乳腺肿瘤特别策划：“药”怎么用？
取材自国内正式获批的抗乳腺癌药物说明书，旨在传播临床实用知识。让我们一起关注用药规范！
前言
多柔比星脂质体（Doxorubicin Liposome）是一种改良型的抗肿瘤药物，结合了传统化疗药物多柔比星（Doxorubicin）与脂质体技术，旨在提高药物的疗效并降低其副作用。
多柔比星是一种广泛应用于多种癌症治疗的化疗药物，具有强效的抗肿瘤活性，但其使用常伴随显著的心脏毒性和其他不良反应，限制了其临床应用的广泛性。通过脂质纳米颗粒技术，将多柔比星封装在脂质体内，能够实现靶向释放，减少药物在体内的分布，降低对正常组织的损伤，同时延长药物的循环时间，改善药物的生物利用度，从而提高抗癌效果。
本文将总结多柔比星脂质体的药理机制、临床应用和安全性管理，旨在为读者提供关于这一新型抗肿瘤药物的临床使用说明，帮助更好地认识其在乳腺癌治疗中的重要角色。
多柔比星脂质体（多美素）化学结构与药理毒理
Chemical Structure and Pharmacology
a
化学结构式
b
性状
> 10mL：20mg。
c
药理
> 药物穿透进入细胞，与染色体结合。
> 多柔比星的平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。
*但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度要高于临床治疗中肿瘤部位所能达到的药物浓度。
> 药物插入DNA引发拓扑异构酶Ⅱ裂解DNA，从而破坏DNA三级结构，这一作用在临床治疗的药物浓度下即可见。
> 多柔比星可参与氧化/还原反应：一系列NADPH依赖性的细胞还原酶可将多柔比星还原为半醌自由基，再与分子氧反应产生高反应活性的细胞毒化合物如过氧化物、羟自由基和过氧化氢。
*自由基的形成与多柔比星的心脏毒性作用有关。
> 多柔比星的更进一步的作用部位可能在细胞膜：与细胞膜上的脂类结合影响各种不同功能。
> 多柔比星的细胞毒作用和/或抗增生作用可以是上述任何一种机制的结果，也可能还有其他作用机制存在。
> 多柔比星在整个细胞周期均有活性，包括细胞间期。
> 快速增生组织如肿瘤组织(但也包括骨髓、胃肠道和粘膜、毛囊)对多柔比星的抗增生作用最为敏感。
乳腺癌适应证
Breast Cancer Indications
可用作一线全身化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的患者：长春新碱、博来霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。
剂量与给药方式
Dosage & Mode of Administration
a
一般性
> 按20mg/m2，每2-3周一次静脉内给药，因不能排除药物蓄积和毒性增强的可能，故给药间隔不宜少于10天。患者应持续治疗2-3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。
> 用5%葡萄糖（50 mg/mL）注射液稀释后使用，静脉滴注30分钟以上。
> 根据推荐剂量和患者的体表面积确定本品的剂量并按下述方法稀释：
a. 剂量＜90mg：用250mL 5%葡萄糖注射液稀释。
b. 剂量≥90mg：用500mL 5%葡萄糖注射液稀释。
b
剂量调整：出现手足红肿综合征（PPE）
可以减小剂量或延迟给药，本品剂量调整指南参见表1。表中毒性级别根据美国国立肿瘤研究所毒性评价标准（NCI-CTC）设定。
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剂量调整：口腔炎（表2）
剂量调整：血液学毒性
白细胞减少症是这一人群出现最多的不良事件，嗜中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症也有出现。当出现血液毒性时可按下表3进行剂量调整，当ANC（中性粒细胞绝对计数）计数<1000/mm3时，可在随后的治疗中同时给予粒细胞集落刺激因子G-CSF或GM-CSF治疗，以维持血细胞数量。
e
特殊人群起始剂量调整
肝功能不全：对少数肝功能不全患者（胆红素值达4mg/dl）给予20mg/m2，血浆清除率和消除半衰期未见变化。然而在取得进一步的经验之前，根据以往盐酸多柔比星的使用经验，对于肝功能不全的患者的给药量要减少。建议当胆红素高于以下数值时考虑减少用量：血清胆红素1.2~3.0mg/dl时，用常用量的1/2；大于3mg/dl时，用常用量的1/4。
肾功能不全：由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄，故使用本品时剂量不需作调整。
脾脏切除患者：目前尚无本品用于脾切除患者的经验，故不推荐使用。
动力学特征
Kinetics
> 在相同剂量下，盐酸多柔比星脂质体中绝大多数是以脂质体包裹形式存在的盐酸多柔比星（约占测得量的90%~95%）
> 参比药物血药浓度和AUC值显著高于常规盐酸多柔比星制剂
> 在滴注给药后48~96小时，对卡波氏肉瘤和正常皮肤进行活组织检查：在接受20mg/m2盐酸多柔比星脂质体的治疗患者中，给药48小时后卡波氏肉瘤中多柔比星总浓度（脂质体包裹和未包裹的）比正常皮肤均高19倍（范围3~53）
注意事项
Precautions
考虑到药代动力学特征和给药方案的差异，本品不应与盐酸多柔比星的其他制剂互换使用。
a
心脏损害
> 所有接受本品治疗的患者均须经常进行心电图监测；
> 发生一过性心电图改变如T波平坦，S-T段压低和心律失常等时不必立即中止本品治疗；
>QRS复合波减小则是心脏毒性的重要指征，当出现这一改变时，应考虑采用检测蒽环类药物心脏损害最可靠的方法进行检查，如心肌内膜活检。
> 与心电图相比，考察和监测心脏功能更为特异的方法是通过超声心动描记术或多孔动脉造影术（MUGA）测定左室射血分数；
> 在使用本品前应常规采用这些方法检测，在治疗期间应定期复查；
> 当本品累积剂量超过450 mg/m2时必须在每次用药前考虑评定心脏功能；
> 每当怀疑出现心脏病变时，如左室射血分数低于治疗前和（或）低于预后相应值（<45%），均应进行心肌内膜活检，必须对继续治疗的获益与产生不可逆性心脏损伤的危险进行认真评价；
> 由于心肌病变而产生的充血性心衰可能会突然发生，事先未见心电图改变，亦可在停药后数周才出现；
> 在用蒽环类药物治疗期间，上述各种监测心脏功能的评定试验和方法应按以下次序使用：心电图监测，左室射血分数，心肌内膜活检；
> 当测定结果显示心脏损伤与使用本品有关时，应认真权衡继续治疗的益处与心脏损伤的利害关系。对于有心血管病史的患者，只有当利大于弊时才能接受本品治疗。
> 心功能不全患者接受本品治疗时要谨慎。
> 对已经用过其他蒽环类药物的患者，应注意观察。
> 盐酸多柔比星总剂量的确定亦应考虑先前（或同时）使用的心脏毒性药物，如其他蒽环类蒽醌类药物，或氟尿嘧啶之类的药物。
b
骨髓抑制
> 由于可能发生骨髓抑制，故在用药期间应经常检查血细胞计数，至少在每次用药前做检查，持续性骨髓抑制可导致重复感染和出血。
>继发性血液恶性肿瘤：任何接受多柔比星治疗的患者均应接受血液学检查。
>继发口腔肿瘤：应定期检查患者是否存在口腔溃疡或任何可能指示继发口腔癌的口腔不适。相比于游离的多柔比星，多柔比星脂质体改变的药代动力学和选择性的组织分布特性增加了皮肤毒性和黏膜炎，长期使用可能导致继发性口腔恶性肿瘤的发生。
c
糖尿病患者
应注意本品每瓶内含蔗糖，而且滴注时用5%葡萄糖注射液稀释。
输注有关的不良反应
>输注反应主要有潮红，气短，面部水肿，头痛，寒颤，背痛，胸部和喉部收窄感，发热，心动过速，瘙痒，皮疹，紫绀，支气管痉挛，哮喘，呼吸暂停，低血压，与输注反应有关的惊厥非常罕见；
> 在多数情况下，不良反应发生在第一个疗程。采用某种对症处理，暂停滴注或减缓滴注速率后经过几个小时即可消除这些反应。
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驾车和操作机器
使用本品偶尔出现（<5%）头晕和嗜睡，所以有上述反应的患者应避免驾车和操作机器。
禁忌证
Contraindications
> 本品禁用于对本品活性成份或其他成份过敏的患者；
> 不能用于孕妇和哺乳期妇女。
【药物小结】
多柔比星脂质体的优势在于其能够实现靶向药物释放，增强药物在肿瘤组织中的累积，降低正常组织的暴露从而减少副作用。此外，脂质体的生物相容性和生物降解性使其成为一种理想的药物载体。临床研究表明，多柔比星脂质体在多种类型的癌症治疗中表现出良好的疗效，尤其在晚期癌症患者中。
总体而言，多柔比星脂质体作为一种先进的抗肿瘤治疗选择，不仅提高了治疗效果，还显著降低了传统多柔比星的毒副作用，为乳腺癌等癌症患者提供了新的希望。随着相关研究的深入和技术的不断进步，多柔比星脂质体有望在未来的肿瘤治疗中发挥更重要的作用。
参考文献：
1. 盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素）说明书. https://www.e-cspc.com/upload/%E6%98%8E%E6%98%9F%E4%BA%A7%E5%93%81/files/%E5%A4%9A%E7%BE%8E%E7%B4%A0.pdf
编辑：Ryland
审校：Uni
排版：Ryland
执行：Babel
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