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高危局晚期鼻咽癌治疗新突破——“免疫三明治”模式

近日，国际顶级肿瘤学期刊《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）发表了中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队的一项重要研究[1]成果。该研究揭示了“免疫三明治”方案即在同期放化疗（CCRT）基础上联合PD-1单抗新辅助和辅助治疗在高危局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）患者中的卓越疗效，为鼻咽癌治疗领域带来了新的希望。

医学界“研究者说”栏目特邀该研究的共同通讯作者，来自中山大学肿瘤防治中心的麦海强教授、陈秋燕教授和唐林泉教授，深入解析研究成果，就高危LA-NPC治疗中“免疫三明治”方案的应用进行深入探讨。

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图1 研究发表截图

冲破我国NPC困境，

中肿团队屡获研究结果捷报

鼻咽癌，这一具有显著地域差异性的恶性肿瘤，其全球发病状况呈现出不均衡性。唐林泉教授指出，我国鼻咽癌的发病情况呈现出地域集中、高危因素多样、性别差异明显以及发病高峰年龄特定等特点。2018年数据显示，超过70%的病例集中发生在东南亚和东亚地区，其中中国鼻咽癌的年龄标准化发病率（ASIR）高达每10万人3.0例（比白人人群高出约7倍），意味着尽管鼻咽癌在全球范围内相对少见，但在中国却是不容忽视的公共卫生问题。

所幸随着免疫疗法的兴起，鼻咽癌的诊疗方案也迎来了革命性的变革。2021年，基于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）研究取得突破，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于单药治疗复发性/转移性鼻咽癌（NPC），正式开启我国NPC患者的免疫治疗之旅，随后“PD-1单抗联合化疗”作为标准方案获批用于复发性/转移性NPC患者。

对此，陈秋燕教授谈及，近年来，中山大学肿瘤防治中心团队在LA-NPC免疫治疗领域的研究也取得了一定的成果：

  • 马骏院士领衔的另一项III期DIPPER研究[4]，结果显示卡瑞利珠单抗作为LA-NPC辅助治疗不仅能显著改善患者的无事件生存期，同时拥有良好的安全性与耐受性，为免疫治疗的应用增添了新的有力证据。

聚焦高危LA-NPC：创新“免疫三明治”方案，2年PFS率高达92.0%

鼻咽癌由于发病部位隐蔽而且症状不特异，约75%鼻咽癌患者初诊时疾病达到局部晚期。CCRT作为LA-NPC的标准治疗方案，仍有20%-30%患者在接受标准治疗后出现复发或转移，尤其是治疗前血浆EBV DNA高水平患者，疾病进展或复发的风险更高。因而，探索可增效、减毒的新策略来满足高危患者的治疗需求迫在眉睫。

既往研究表明，在放疗前新辅助、同时期放化疗后辅助阶段联合PD-1单抗治疗能够强化其免疫作用。同时通过血浆EBV DNA筛选出预后更差的LA-NPC患者，通过CCRT联合PD-1单抗新辅助和辅助治疗，即“免疫三明治”治疗模式，有望进一步提高这部分高危患者的生存率。为了验证这一假设，麦海强教授团队发起了此项研究，以评估这一治疗方案的有效性和安全性。

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，共纳入150例III期和IVa期且血浆高EBV DNA水平的高危LA-NPC患者，以2:1的比例随机接受：

  • 联合组：特瑞普利单抗（240mg，Q2W）诱导治疗2周期后，接受CCRT，之后接受特瑞普利单抗（240mg，Q3W）维持治疗8周期；

  • 安慰剂组：安慰剂诱导治疗2周期后，接受CCRT，之后接受安慰剂维持治疗8周期。

研究主要终点为2年无进展生存期（PFS）率，次要终点包括总生存期（OS）、局部无复发生存期（LRFS）、无远处转移生存期（DMFS）、客观缓解率（ORR）、安全性等。

针对血浆EBV DNA水平较高的高危LA-NPC这一特殊基线特征，陈秋燕教授解释道，既往研究已证实，治疗前血浆EBV-DNA水平与鼻咽癌患者的预后紧密相关，甚至在某些方面比传统的TNM分期系统更具预测性。因此，将治疗前血浆EBV-DNA水平与TNM分期综合考虑，能够更精确地识别出需要强化治疗的高危患者群体，为临床提供更为个性化的治疗指导。

最终，意向性分析（ITT）人群结果显示：

  • ITT人群PFS的中位随访时间为37.8个月。与安慰剂组相比，联合组的2年PFS率显著提高（92.0% vs 74.0%）（HR=0.40，95%CI 0.18-0.89，P=0.02）（图2A）。

  • ITT人群OS的中位随访时间为37.7个月。联合组的3年OS率为99.0%（97.0%-100.0%），而安慰剂组为90.0%（81.8%-98.2%）（图2B）；

  • 联合组3年远处转移的累积发生率为9.6%（5.0%-18.5%），而安慰剂组为20.2%（10.5%-38.9%）（图2C）；

  • 联合组3年局部复发的累积发生率为3.7%（1.2%-11.5%），而安慰剂组为17.0%（8.1%-35.7%）（图2D）。

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图2 ITT人群结果：PFS（A）、OS（B）、远处转移累积发生率（C）和局部复发累积发生率（D）

对此，麦海强教授表示，这项针对高危LA-NPC患者免疫治疗应用价值的探索研究，不仅涵盖了新辅助治疗阶段，还涉及了后续的辅助治疗，有望为局部区域晚期鼻咽癌患者提供一种全新的潜在治疗方案。他认为，这一方案极具前景，值得进一步开展III期大样本研究，以充分验证其临床获益。

在安全性方面，“免疫三明治”方案相较于单纯CCRT，特瑞普利单抗联合组未发现新的安全性信号。两组≥3级治疗相关不良事件（TREA）发生率相似（73.7% vs 68.0%）。两组间最常见的严重不良事件（SAE）包括白细胞减少、口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、贫血和体重减轻。最常见的晚期不良事件是听觉或听力损失。严重免疫相关不良事件仅出现在联合组，安慰剂组与治疗无关的死亡有1例（vs特瑞普利组0例）。

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图3 安全性结果

此外，特瑞普利单抗作为新辅助治疗手段，能够有效降低高危LA-NPC患者的EBV DNA水平。17.0%的受试者在接受2个周期新辅助特瑞普利单抗治疗后，在CCRT前检测不到血浆EBV DNA。针对这一发现，唐林泉教授提出见解，认为具有血浆EBV DNA高水平的高危LA-NPC患者或是免疫治疗和降阶梯治疗的优势人群，以及免疫治疗在调控鼻咽癌病毒相关生物学进程中蕴藏着巨大潜力。

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图4 临床疗效结果

未来展望：期待CCRT降阶梯治疗，探索方向更为多元化

针对具有高复发风险LA-NPC患者，面对能否开展CCRT降阶梯治疗以期减少毒副作用，提高患者的生活质量的问题，陈秋燕教授作出解释：“研究中发现，部分患者在接受新辅助特瑞普利单抗治疗后，血浆EBV DNA检测转阴，且这部分患者的3年PFS率高达100%。这一发现为CCRT的降阶梯治疗提供了可能，意味着针对这类免疫治疗敏感人群，可以在保证治疗效果的同时降低治疗强度，从而减轻毒副作用，提升患者的生活质量。”

展望未来，在LA-NPC治疗中的应用更加多元化、精准化，开启一个全新的治疗时代，为患者带来更大的希望与福祉。基于此，麦海强教授描绘了未来LA-NPC治疗的新方向：

  • 生物标志物的发掘：探索辅助免疫治疗长期疗效的同时，发掘生物标志物的潜在价值，以预测免疫治疗的反应和疗效。

  • 探索免疫治疗介入时机：以期为LA-NPC患者提供更多的治疗选择。免疫治疗的应用可能会前移到新辅助治疗阶段，以提高短期疗效并助于后续放疗的进行。

  • 免疫联合治疗的探索：更多地集中在免疫治疗与其他治疗方法的联合应用，如化疗、靶向治疗，EGFR抗体偶联药物（ADC）、LAG-3抑制剂以及EBV特异性T细胞疗法等，以提高疗效。

参考文献：

[1] Sai-Lan Liu, et al. The Lancet Oncology. Neoadjuvant and adjuvant toripalimab for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a randomised, single-centre, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. 2024. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00504-7.

[2] Liu, X. et al. Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet 0, (2024).

[3] Mai HQ. et al. 2024 AACR.Abstract 4025

[4] Jun Ma, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial,2024,ASCO, LBA6000

专家简介

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麦海强 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心 院长助理、鼻咽科主任

  • 二级教授，主任医师，博士生导师

  • 国家杰出青年基金获得者

  • 国家高层次人才支持计划入选者

  • 科技部中青年科技创新领军人才

  • 中国肿瘤青年科学家

  • 教育部新世纪优秀人才

  • 广东省科技创新领军人才

  • 广东省医学领军人才

  • 中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专委会 主任委员

  • 国家癌症中心鼻咽癌质控专家委员会 副主任委员

  • 美国MD Anderson 癌症中心质子治疗中心学术委员会 委员

  • 中国抗癌协会青年理事会 常务理事

  • 中国临床肿瘤协会（CSCO）鼻咽癌专家委员会 常委

  • 中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会 常委

  • 广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专委会 主任委员

  • 广东省医学会肿瘤精准诊疗分会 候任主任委员

  • 广东省医师协会头颈肿瘤分会 副主任委员

  • 中华医学会放射肿瘤治疗分会鼻咽癌学组 委员

  • 中国生物医学工程学会精确放疗技术分会 常委

  • 中国医学装备协会离子放射治疗分会 常委

专家简介

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陈秋燕 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心鼻咽科主任医师，博士生导师

  • 中山大学肿瘤防治中心人事处处长，伦理委员会委员

  • 中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专业委员会常委及秘书长

  • 广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专业委员会副主委

  • 广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会副主委

  • 第二届“人民好医生 · 金山茶花杰出贡献奖”

  • 第八届羊城好医生，第二届广东医院实力中青年医生

  • 主要研究方向为鼻咽癌个体化精准综合治疗以及早期诊断

  • 主持国家自然基金2项、广东省自然基金1项、省科技计划1项，主持中山大学5010临床研究基金1项以及肿瘤防治中心308临床研究基金1项

  • 以第一作者（含共一）或者通讯作者（含共通）在国际SCI收录杂志发表论文40多篇，其中包括发表肿瘤学权威杂志 JAMA、Nat Med、Lancet Oncol、JCO 、JNCI等

专家简介

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唐林泉 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任，研究员，副主任医师，博士生导师

  • 国家优秀青年科学基金获得者

  • 国家科技部重点研发青年项目首席科学家

  • 广东省杰出青年基金获得者

  • 广东省特支计划青年拔尖人才

  • 中国抗癌协会中西整合鼻咽癌专业委员会副主任委员

  • 中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年委员会常委

  • 中国肿瘤标志委员会青年委员

  • 主持国家重点研发计划青年科学家、国家优青、面上、青年和广东省杰出青年基金等项目

  • 主要从事鼻咽癌的精准诊疗及促转移机制研究，以第一或通讯（含共同）在Lancet Oncol（2篇），JCO（2篇），Nat Commun，Cell Res，JNCI，Cell Death Differ等国际主流期刊发表论文60余篇，5项成果被国际指南采纳

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