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从临床研究数据和真实病例，看新药“硬实力”
CLDN18.2是近年备受关注的肿瘤领域“明星靶点”，其在多种肿瘤中高度表达，尤其是在胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）中。近几年，针对该靶点的靶向治疗探索如火如荼，全球首款针对CLDN18.2的靶向药物已于2024年获批上市，用于CLDN18.2阳性胃癌患者的治疗。目前，全球多种靶向CLDN18.2的治疗药物正在研发中，包括单克隆抗体（单抗）、双特异性抗体（双抗）、抗体偶联药物（ADC）及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等，适应证主要集中在消化系统肿瘤。
抗CLDN18.2单抗是靶向CLDN18.2治疗肿瘤研发进展最快的药物类型，目前Zolbetuximab已经获批上市，除Zolbetuximab之外，有多款抗CLDN18.2单抗处于临床试验阶段。TST001是目前由中国研发速度最快的一款高亲和力、人源化CLDN18.2单克隆抗体，通过降低Fc受体上的岩藻糖含量，TST001与NK细胞的结合以及抗体依赖细胞毒作用（ADCC）活性进一步增强，与CLDN18.2靶点亲和力更强，在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性，后期的临床研究数据也步步紧跟，逐步证实其强劲的疗效，有望改写中晚期胃癌治疗格局。
新药新希望，TST001有望带来更长生存
TranStar102/TST001-1002（NCT04495296）是一项在中国开展的多中心、开放标签、多队列研究，旨在评估TST001单药或联合方案在局部晚期不可切除或转移性实体瘤的安全性、耐受性和疗效。目前已公布C队列、G队列的数据，在改善患者预后、控制肿瘤进展方面展现出的积极信号，为探索更为有效的治疗路径开辟了新方向。
01
C队列-TST001联合CAPOX一线治疗
2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了C队列的研究数据[1]，C队列共入组64例晚期初治GC/GEJC患者，其中49例为6mg/kg剂量扩展队列，接受了TST001联合CAPOX治疗，每3周1次。49例入组患者中，41例患者的肿瘤呈CLDN18.2阳性表达（经中心实验室14G11 LDT免疫组化方法检测）。值得一提的是，与既往研究不同，Transtar102研究对CLDN18.2阳性的定义为LDT方法≥10%的肿瘤细胞的膜染色强度≥1+，约占所有G/GEJ患者的55%，进一步扩大了潜在的获益人群。
截至报告期，49例患者的中位随访时间为11.3个月，最长治疗持续时间超过1.5年。42例患者具有可测量病灶且进行了至少1次肿评，其中28例患者出现部分缓解（PR），且23例PR得到确认，中位缓解持续时间（DoR）为12.7 个月。49例患者中有20例出现疾病进展或死亡，估计的中位无进展生存期（PFS）为14个月。
02
G队列-TST001联合纳武利尤单抗、CAPOX一线治疗
2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了TST001联合化疗和免疫检查点抑制剂作为一线治疗晚期或转移性GC/GEJC的初步疗效。2024ESMO大会上，该G队列数据再次更新。截至ESMO壁报数据统计日期，82名患者已接受治疗，中位随访15.2个月。对总体患者、CLDN18.2/PD-L1表达水平已知的患者以及具有PD-L1 CPS<5亚组患者的分析结果如下[2]：
总体患者：CLDN18.2高/中等表达（H/M）患者的中位PFS（mPFS）为12.6个月，低表达（L）患者为7.1个月，其余患者（R）为8.5个月。确认客观缓解率（ORR）分别为58.1%、 52.4%和55.6%。总体人群（n=82）的12个月生存率为73.8%。
CLDN18.2/PD-L1表达水平已知的患者（n=66)：CLDN18.2高/中等表达（H/M）患者的mPFS为14.2个月，低表达（L）患者为8.5个月，其余患者（R）为6.7个月。经确认的ORR分别为68.0%、 61.1%和50.0%。
PD-L1 CPS<5亚组（n=56)：CLDN18.2高/中等表达（H/M）患者的mPFS为16.6个月，低表达（L）患者为7.1个月，其余患者（R）为5.7个月。经确认的ORR分别为71.4%、 60.0%和47.1%。
高效且安全，新一代药物TST001从机制到临床研究展现“硬实力”
作为新一代CLDN18.2单克隆抗体，TST001不仅在靶点结合亲和力上更高，而且在ADCC活性方面也有所增强。这一特性使得TST001即使在CLDN18.2表达水平较低的细胞中也能表现出明显的优势。此外，在多种肿瘤模型中，TST001展现出了比Zolbetuximab类似物更强大的抗肿瘤活性，无论是在CLDN18.2高表达、中等表达还是低表达的肿瘤中均有所体现，因此有可能使不同 CLDN18.2 表达水平的更多患者受益。
Zolbetuximab的GLOW试验研究组mPFS为8.21个月[3]、SPOTLIGHT试验研究组mPFS 10.61个月[4]。单从数据上来看（不同研究无法进行直接对比），在TranStar102研究中，队列C和队列G的TST001一线治疗G/GEJ患者的mPFS非常有前景，尤其是在 CLDN18.2高/中表达的患者中展现出了更长的抗肿瘤疗效。
此外，TranStar102研究报告中≥3级恶心和呕吐事件较少，这可能归因于研究中优化的预防方案和不良事件 (AE) 管理措施，这些措施基于研究人员在抗Claudin18.2疗法方面的经验增加以及强化的教育培训。
另外，TST001研究使用的是正在开发的更优的伴随诊断（CDx）。Claudin18.1是CLDN18 的另一种剪切体，其与Claudin18.2结构相似，仅在胞外结构域ECL1序列上存在7个氨基酸残基差异。因此，开发只特异性识别Claudin18.2而不识别Claudin18.1的抗体成为 CLDN18.2 抗体开发中的一大难题。目前，针对CLDN18.2的靶向疗法在临床开发中涉及多种类型，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和CAR-T细胞疗法，其中以CLDN18.2单克隆抗体药物最多，其次是ADC药物。TST001研究使用的CDx检测中使用的诊断抗体能够区分CLDN18.2和CLDN18.1，而已上市的产品无法做到这一点。根据文献报道，大约10%的肺癌患者存在 CLDN18.2 表达，意味着TST001有望惠及更多患者，这也将有利于TST001未来在其他瘤肿如肺癌中的研究探索。
实“例”展实力，从末线到前线效果均显著
从真实病例中深入观察，TST001也展现出治疗前景与潜力。为了更直观、全面地展示TST001在不同治疗阶段的有效性，本文整理了以下三个涵盖不同用药时机的典型病例。
病例1-TST001单药末线治疗
基本情况：患者女，38岁
诊断：胃印戒细胞癌
既往治疗：患者确诊后接受了两次FLOT新辅助化疗，之后进行了根治性胃切除术（全胃切除）。术后患者接受了三次FLOT辅助化疗，但由于无法耐受化疗，治疗方案更改为纳武利尤单抗联合瑞戈非尼。在第二周期时，由于AEs停用瑞戈非尼，而纳武利尤单抗持续治疗10个周期（180mg Q2W6+280mg Q3W4）。
首次复发：2021-3-9 CT显示骨盆种植病灶增大，患者接受了双侧附件切除术及盆底腹膜切除术。术后，患者接受了白蛋白结合紫杉醇联合贝伐珠单抗及帕博利珠单抗的治疗，其中白蛋白结合紫杉醇和贝伐珠单抗使用了6个周期，帕博利珠单抗使用了5个周期。
二次复发：2021-10-12 CT显示腹膜肿块及腹部淋巴结肿大，患者寻求进一步治疗，病理检测显示CLDN18-AGHGAP26融合基因，CLDN18.2免疫组化（IHC）结果为1% 1+ 和 70% 3+。
患者于2021-11-5接受了TST001治疗（10mg/kg Q3W），输注过程中出现1级腹痛，输注约2小时完成。2021-11-26进行了第二次输注。
疗效评估：目标病灶基线为11.48mm，第6周肿瘤评估显示目标病灶缩小36%至7mm，达到PR。第102周肿瘤评估显示，目标病灶已经达到完全缓解（CR）。
图1患者基线、第6周、第102周目标病灶对比
2023-11-22该受试者正在进行第34周期的治疗，且未减少剂量。自2021-11-5起到2023-11-22，该方案治疗时间已超过两年，目标病灶评估仍维持在CR，且安全性良好。
病例2-TST001+CAPOX一线治疗
基本情况：患者男，74岁
诊断：胃腺癌
治疗经过：患者CLDN18.2免疫组化（IHC）结果为8% 3+, 2% 2+，2022-4-26一线治疗开始接受第一周期TST001（4.5mg/kg Q3W）联合CAPOX治疗。
疗效评估：目标病灶基线为20.13mm，第三次肿瘤评估即达到PR，缩小至10.2mm；2024-6-19肿瘤评估缩小至4.9mm， 达到PR。该患者自2022-4-26至2024-5-7使用该方案超过两年，安全性良好。
图2 患者基线与2024-6-19影像学对比
病例3-TST001+CAPOX、PD-1单抗一线治疗
基本情况：患者女，62岁
诊断：胃中-低分化腺癌
治疗经过：患者为初治患者，CLDN18.2免疫组化（IHC）结果为5%1+, 55%2+, 35%3+，2023-3-2开始接受第一周期TST001（6mg/kg Q3W）联合CAPOX、PD-1单抗治疗。
疗效评估：目标病灶基线为37.1mm，首次肿瘤评估即达到PR；第84周肿瘤评估显示，已缩小至8.3mm，达到PR。该患者自2023-3-2至今，该方案已使用超过21月，疗效评估仍为PR，安全性良好。
图3 患者目标病灶基线与2024-10-14评估对比
在药物研发的常规路径中，新药的探索往往起始于末线治疗，即当其他标准疗法均已失效或不适用时，作为最后的治疗选择进行尝试。这一阶段的治疗往往伴随着患者预后较差、疾病进展迅速等特点，因此，随着治疗线数的递增，患者的PFS往往会呈现出缩短的趋势。而在病例1中TST001显著延缓了疾病的进展，充分展示了TST001在末线治疗中的潜力，为那些在传统疗法中“走投无路”的患者开辟了新的治疗路径。
病例2与病例3中的患者均在一线治疗中便接受了TST001联合治疗方案，这一决策不仅迅速控制了疾病的进展，还为后续可能需要的进一步治疗奠定了坚实的基础。这两个病例充分证明了TST001尽早介入治疗的重要性以及其在联合治疗方案中所发挥的关键作用。
综上所述，TST001在不同治疗时机下的应用均展现出了令人瞩目的治疗效果与潜力，无论是在末线治疗中力挽狂澜，还是在早期介入中奠定坚实基础，都为患者带来了新的希望与可能。随着研究的深入与临床实践的积累，我们有理由相信，TST001将在未来为更多患者带来生命的奇迹与希望。
参考文献：
[1]L. Shen1, D. Liu et al.First-line TST001 plus capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) for advanced G/GEJ cancer with CLDN18.2 positive overall survival data from study transtar102-Cohort C.2023 ESMO #1524P
[2]Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S878-S912. 10.1016/annonc/annonc1603
[3]Shah, M.A., Shitara, K., Ajani, J.A. et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 29, 2133–2141 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02465-7
[4]Shitara, Kohei et al.Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial.The Lancet, Volume 401, Issue 10389, 1655 - 1668
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