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DB09研究结果公布，T-DXd+P方案成功挑战THP双靶方案，或重塑HER2阳性mBC一线新标准
新型抗体偶联药物（ADC）的出现改写了抗HER2治疗的格局。随着DESTINY-Breast系列临床研究的开展和结果的陆续公布，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）二线及后线的治疗地位已深入人心，并积极向一线拓展。2025年6月2日，在芝加哥举行的ASCO年会上首次公布了DESTINY-Breast 09（DB09）研究结果（摘要号：LBA1008）。DB09研究作为T-DXd在HER2阳性mBC一线治疗中，首个头对头对比当前一线标准曲帕双靶（THP）方案的Ⅲ期临床试验，结果显示，T-DXd联合帕妥珠单抗（T-DXd+P）为患者带来了具有统计学显著性和临床意义的无进展生存期（PFS）改善，或有望重塑HER2阳性mBC一线治疗新标准。
值此之际，医学界肿瘤频道特邀青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心——李文凤教授深入解读DB09研究并发表真知灼见，为临床制定更优化的HER2阳性mBC诊疗策略提供重要参考。
HER2阳性mBC一线治疗历经多年探索，从曲妥珠单抗到双靶联合，再到如今ADC药物的崛起，治疗格局不断革新。请您谈一谈，既往在HER2阳性mBC一线治疗中有哪些重要进展？还存在哪些临床困境？
李文凤教授
乳腺癌抗HER2治疗已有20余年的发展历程，极大的改善了患者的临床治疗模式和生存预后。延长生存甚至走向“治愈”，是当下mBC患者治疗的重要目标，而一线治疗是最关键的一环。选择有效的一线方案，有助于快速抑制肿瘤生长获得最佳治疗反应，延缓疾病进展。近年来HER2阳性mBC一线方案的优化探索一直在持续开展。
曲帕双靶。CLEOPATRA研究[1]奠定了曲帕双靶THP一线抗HER2治疗的标准地位。JBCRG-M06/EMERALD研究［2］则探索了一线方案HP联合艾立布林vs联合紫杉类药物的疗效和安全性，聚焦双靶联合方案中化疗药物的优化。
小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。PHILA 研究 [ 3 ] 探索了吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛（ PyTH ）大小分子联合的方式在晚期一线中的疗效。结果证实 , PyTH 可以 延长患者 PFS 长达 2 年左右时间 ，显著优于 TH 方案的 10 个月，为晚期一线提供了新的可选方案。 在本研究方案设计中，既往应用于二线治疗的 TKI 被前移至一线联合用药方案。这一策略 中 伴随的腹泻导致的生活质量问题，及 TKI 不同用药顺序下 的 整体 OS 获益均 值得探讨。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）。作为首个在晚期一线治疗探索的ADC药物，MARIANNE研究[4]显示无论T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗，在PFS及OS上相比TH方案仅显示非劣效性而并未改善。因此，T-DM1在HER2阳性mBC一线的探索止步于此。
新一代ADC药物。Ⅰb/Ⅱ期DB07研究[5]，初步探索了T-DXd在HER2阳性mBC一线治疗中的疗效及其最佳联合方案的有效性。结果显示，单药组12个月PFS率为80.8%，联合帕妥珠单抗组为89.4%。备受关注的DB09研究，也于刚刚结束的ASCO会议正式公布了中期分析结果，令人惊喜。同时，国产新型ADC药物SHR-A1811等也正在开展大型III期研究，值得期待。
当前，国内指南对于HER2阳性mBC一线治疗，均推荐以曲妥珠单抗及其联合吡咯替尼为基础的治疗方案，我们也期待DB09研究未来能进一步优化指南推荐。此外，随着临床实践的深入，现有晚期标准一线方案也引发了更加深入的思考，仍然存在许多未满足的临床需求。
一是曲妥珠单抗早期经治患者比例持续升高。近年来我们在临床实践中观察到，HER2阳性mBC患者早期曲妥珠单抗经治人群比例高达80%以上。而CLEOPATRA研究中既往仅有大约10%的患者接受了曲妥珠单抗治疗，且与随后的PERUSE研究[6]分析相似，既往在曲妥珠单抗经治人群相比曲妥珠单抗未经治人群中，THP的临床获益呈下降趋势。二是无疾病生存有待进一步提高。THP作为HER2阳性mBC一线标准治疗方案已超过十年，但大多数患者在接受THP一线治疗的2年内即出现了疾病进展。并且真实世界研究发现，约三分之一的患者在一线治疗后由于疾病进展或死亡或其他原因，不能接受进一步治疗[7,8]。三是研究设计问题，既往的临床研究特别是PHILA研究，并未与标准一线方案进行头对头对比，其对照组是曲妥珠单抗单靶，与THP双靶方案对比结果会如何，也是一个未解的问题。
综上，临床探索在不断推进，新一代ADC药物在不断革新，DB09研究未来能否取代现有治疗标准带来更优的解决方案，值得关注。
DB09研究于今年ASCO大会上首次公布结果，作为新型ADC药物T-DXd在HER2阳性mBC一线治疗领域的首个全球Ⅲ期研究，T-DXd+P方案疗效显著优于目前标准一线THP方案。您如何看待此次DB09研究数据及其临床意义？
李文凤教授
DB09研究[9]是全球范围内首个开展的多中心、随机、对照III期临床试验，旨在评价T-DXd±帕妥珠单抗头对头对比金标准THP方案在HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。DB09研究在全球284个研究中心共招募了1157例患者，按照1:1:1随机分为三组：T-DXd+安慰剂组、T-DXd+P组和THP组。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及安全性等多维度指标。
图1：DB09研究设计
此次DB09中期分析报告了T-DXd+P组和THP组的疗效结果。主要终点PFS分析结果显示，T-DXd+P与THP相比，取得了具有统计学显著性和临床意义的PFS改善。BICR评估的中位PFS分别为40.7个月vs. 26.9个月（HR 0.56, 95%CI0.44-0.71；p＜0.00001）。1年PFS率为85.9% vs. 72.4%；2年PFS率为70.1% vs. 50.1%。在所有预设亚组中，T-DXd+P均显示出与总人群一致的PFS获益。T-DXd单药治疗组仍处于盲态，研究将继续进行直至完成最终的PFS分析。
图2. 主要终点BICR评估的PFS结果
图3. BICR评估的各亚组PFS结果
目前OS这一关键次要终点的数据尚未成熟（成熟度16%）。但从分析曲线看，与THP方案相比，T-DXd+P联合治疗方案已呈现出积极的获益趋势(HR=0.84, 95%CI 0.59- 1.19)。
图4. 关键次要终点OS结果
T-DXd+P和THP组BICR评估的ORR分别为85.1% vs. 78.6%，其中完全缓解（CR）率分别为15.1% vs. 8.5%。中位DOR分别为39.2个月 vs. 26.4个月。
图5. ORR和DOR结果
不良反应方面，T-DXd+P组最常见的AE（≥20%）以恶心、腹泻、中性粒细胞减少、疲劳等为主；THP组以脱发、中性粒细胞减少、腹泻等为主。T-DXd特别关注的不良反应间质性肺病（ILD）发生率为12.1%（任何级别），主要为1-2级。此外，未产生新的安全性信号。
图6. 特别关注不良反应
未来HER2阳性mBC一线治疗模式会如何演变？DB09研究会带来怎样的临床变革？
李文凤教授
DB09研究数据的发布，为 HER2阳性 mBC 一线治疗模式 带来了重大影响。
新一线治疗标准的建立。T-DXd作为新一代ADC药物，在HER2阳性mBC治疗中展现出独特的治疗优势。既往DB01/02/03系列研究，奠定了T-DXd在晚期二线及以上的标准治疗地位[10-12]。DB09研究继续将治疗线数前移，并在T-DXd+P治疗组中取得了显著的疗效。未来很大可能会进一步推动T-DXd在晚期一线治疗适应症的获批和乳腺癌相关指南的推荐。
去化疗模式。无论是DB07研究还是DB09研究，让我们看到了T-DXd+P带来的卓越临床疗效，以及在晚期一线中“去化疗”的可行性。
晚期一线患者更精准的分层治疗。DB09研究结果可能会带来晚期一线治疗模式的更新，未来可能会形成THP双靶、小分子TKI及ADC药物“三足鼎立、分层互补、动态序贯”的治疗模式。限于药物可及性及医保政策覆盖等因素，当下THP仍然会是晚期一线的治疗基础，ADC药物未来最有希望冲击核心一线治疗地位，而TKI应发挥其差异化优势成为强有力的补充。
综上，DB09研究对于HER2阳性mBC的整体治疗格局具有深远意义。DB09研究显示，T-DXd+P治疗组取得了40.7个月的中位PFS，刷新了既往临床研究中HER2阳性mBC一线治疗的获益记录。虽然OS数据尚未成熟，但与THP相比，T-DXd+P方案已显示出获益趋势。因此，我们开始重新思考HER2阳性mBC的治疗目标，“延长生存”可能是临床治疗最基本的要求，而提高生活质量，甚至走向“治愈”可能会逐渐成为医生和患者共同追求的目标。随着临床研究的不断深入，通过更加高效低毒的药物治疗，做好全程管理，有望让晚期乳腺患者可以像高血压、糖尿病等患者一样，逐步迈入“慢病化”的管理模式。
结合本次DB09研究公布的数据，请您谈谈在当前新型ADC药物晚期一线治疗的探索中，还有哪些亟待解决的问题及未来的研究方向？
李文凤教授
DB09研究为HER2阳性mBC的一线治疗奠定了新的循证医学基础，但同时也引发了我们的诸多思考和进一步研究的问题。
T-DXd晚期一线长期用药带来的不良反应问题。新型ADC药物用于晚期一线治疗，带来更长时间疾病缓解的同时，可能会导致毒副作用的累积。我们关注到，DB09研究T-DXd+P组相较于THP组有略高的TEAE相关死亡数（3.4% vs. 0.8%），这可能与药物副反应相关，也可能与T-DXd+P组更长的用药时长导致的毒性累积有关。此外，虽然从OS曲线上看，T-DXd+P组整体上显示出更优的获益趋势，但我们也发现在入组第一年T-DXd+P组的OS曲线略低于对照组，其中的原因也值得我们探讨。总之，做好长期严格的安全管理是ADC前线用药非常关键的问题。
最佳治疗顺序问题。HER2阳性mBC可选择的药物较多，如何在这些药物中做好最佳用药顺序的选择，以帮助患者实现更长期生存是亟需解决的问题。未来我们可能需要确认的是：哪些患者接受THP治疗可能会迅速进展，是否可以直接升级到一线使用T-DXd治疗？哪些患者THP治疗敏感，是否可以等到二线再应用T-DXd？DB09研究中THP组目前有10%的患者二线选择T-DXd治疗，T-DXd+P组有20.4%的患者接受了含曲妥珠单抗的治疗，13.8%的患者接受了含帕妥珠单抗的治疗，我们也期待这些交叉用药患者的数据，给到我们进一步的提示。目前在临床实践中，T-DXd的可及性已经非常高，我们也期待后续OS最终数据的报道。此外，DB09研究纳入的分层因素包括新发和复发患者，PIK3CA突变状态，HR表达状态等，这些因素是否可以用来指导早期用药？ctDNA的动态检测是否可以用于预测药物的治疗反应？这些问题都值得后续进一步研究。
T-DXd的用药时间及后续用药问题。DB09结果发布之后，随着T-DXd可能进入一线，临床也会面临T-DXd持续用药多久的问题。是否可以先给予T-DXd诱导治疗至最佳反应后，再进行HP的维持治疗，以减少不良反应的累积？目前尚无定论。此外，T-DXd一线治疗进展之后，后续用药该如何选择，也是亟需解决的问题。
精准的个体化治疗和生物标志物的探索。乳腺癌作为一种高度异质性肿瘤，其晚期治疗方案呈现出多样化和复杂性。当前，生物标志物的研究聚焦于早期预测药物疗效、毒性反应以及耐药性的早期发现等，这些研究可能对临床医生在筛选适宜患者以及实施精准个体化治疗方面具有重要价值。
专家简介
李文凤教授
青岛大学附属医院乳腺肿瘤内科主任医师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤学博士
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
山东省健康管理协会乳腺疾病预防与控制专业委员会副主委
山东省抗癌协会肿瘤心理专业委员会副主委
山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会常委
青岛健康科技协会乳腺肿瘤分会第一届委员会副主任委员
美国休斯顿卫理公会医院肿瘤中心访问学者
医学界肿瘤领域
参考文献：
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