摘要
随着技术发展, 创新型重组单克隆抗体的分子实体更加多样, 能够更好地满足临床需求。越来越多的创新型单克隆抗体产品因其显著的临床效果, 通过加速的监管途径申报上市, 为了应对药物快速开发过程中面临的药学开发挑战, 有必要引入科学的监管工具。本文汇总了国内外部分监管机构对于平台知识的定义及对加速开发中使用平台知识支持药学研发的规定, 并结合我国的实际国情分析了平台知识使用益处和挑战, 以期为后续该监管工具的使用提供参考建议。
正文
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平台技术及国内外监管立场
重组单克隆抗体(以下简称“单抗”)制品系指采用各种单克隆筛选技术、重组DNA技术及细胞培养技术制备的单抗药物。自1986年美国FDA批准了第一个用于抗肾移植排异反应的鼠源单抗muromonab-CD3后, 单抗药物已经越来越广泛地用于包括肿瘤和自身免疫性疾病等多种疾病的治疗。随着技术的发展, 重组单抗由最初的鼠源单抗逐步发展为人鼠嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗。目前的工程技术已经能够达到根据预期用途对抗体分子结构进行设计的水平, 因此单抗类产品除包括传统意义上的完整的免疫球蛋白外, 还包括双特异性抗体、抗体片段、抗体融合蛋白、抗体偶联药物等。2021年2月, Nature Reviews Drug Discovery发表题为“FDA approves 100th monoclonal antibody product”的文章, 统计了美国FDA前100个获批抗体的审批情况。我国第一个重组单抗于1999年批准上市, 同样是CD3靶点用于抗肾移植排异反应。2016年前，我国批准重组抗体类产品共计15个, 从2017年开始重组单抗上市产品呈现指数增长, 截至2024年8月, 国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)共批准抗体100个(不含生物类似药)。近年来重组单抗快速上市, 一方面得益于行业技术的发展和知识的积累, 使重组单抗从实验室到病床(from bench to bed)的时间缩短; 另一方面得益于各国药品监管机构推出的各项鼓励政策, 如我国NMPA设置优先审评通道、欧洲EMA设置的PRIME项目、美国FDA设置的突破疗法项目等, 相关加速审评通道有效缩短了相关药品的审评时限, 加速了未满足临床需求药品的上市。在药品加速开发的过程中, 药学开发需要在满足风险控制的基础上尽量压缩时间, 因此需要开发和采用新的监管工具以适应新形势下的药物研发速度和监管需求。
为了应对药物快速开发过程中面临的药学开发挑战, 欧洲EMA和美国FDA于2018年召开联合会议讨论如何确定科学的监管方案, 以解决药物加速开发过程中药学审评经常遇到的挑战。根据公开发表的会议纪要显示, 与会双方认为先验知识(含平台知识)能够帮助药品在快速开发过程中建立整体工艺策略、设置质量标准限度、加快工艺验证, 是一种科学的监管手段。之后, 为了解决申请人在加速开发中化学、生产与质量控制(chemistry, manufacturing and controls, CMC)开发方面遇到的困难，欧洲EMA在2021年发布了一份指南, 为纳入PRIME项目的申请人提供了“指南工具包”, 以指导申请人对申报资料中药学数据模块3(M3)和模块2.3(M2.3)的数据准备。该草案中欧洲EMA建议研发者在产品早期开发时, 考虑利用科学的工具进行药学开发, 以应对在上市申报阶段完成药学开发的挑战。该指南中提供的科学工具包括建模、平台技术和分析技术等。美国FDA也在2024年发布了《药品开发中平台技术认定程序的行业指南》, 该指南说明了使用平台技术的益处包括可能使药物开发、生产及审评效率显著提高, 该指南还以举例的方式说明了包括单抗在内的产品获得平台技术认定资格应具备的关键要素。我国在已经发布的《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则(试行)》中也对平台技术进行了定义, 明确平台技术中获得的经验和知识可用于快速评估和开发符合平台界限的新产品及新产品开发过程中的药学变更。
目前, 不同监管机构在其公开的监管文件中不同程度地涉及基于平台的监管工具, 但不同监管机构对于平台的定义及平台技术/知识在药物开发中的应用程度不完全相同(见表1)。虽然在定义和应用程度上存在差异, 但是可以看出不同监管机构均认为基于平台获得的知识, 能够支持新产品的开发, 加快研发速度。
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平台技术应用的机遇与挑战
相较于目前常规的单抗开发方法, 基于平台的重组单抗开发可被认为是一种增强的药物开发方法。使用该方法需要申请人在多个类似单抗的开发过程中对产品和工艺知识进行系统研究, 能够充分对产品特异性和平台共性的元素进行识别, 并明确定义平台的边界值。若申请人在既往类似产品开发中基于质量源于设计(quality by design, QbD)进行产品开发, 有助于申请人较全面地了解工艺对产品的影响, 进而有助于建立平台技术。此外, 平台技术是一种动态的知识管理策略。平台技术确立后, 后续符合平台技术定义的单抗可合理减免某些研究, 此外也应在后续开发单抗中进一步研究、验证已有平台的稳健性, 并将新获得的知识进一步纳入平台中, 对平台技术进行完善。因此, 利用平台技术作为监管工具, 除了能够提高创新产品药学研发速度外, 还能够促进申请人采用基于QbD的开发策略, 加强申请人的内部知识管理能力, 并完善对产品的全生命周期管理。
虽然平台技术是一种科学的监管工具, 目前公开可查的指南中不同监管机构不同程度地认可了平台技术在CMC开发中的应用, 并提供了不同程度的指导, 但对于平台技术在各监管机构的应用情况, 尚未查询到公开数据。与常规药学开发相比, 在使用该工具时, 无论对于申请人还是监管机构都会存在挑战: 平台技术需要申请人基于多个类似产品的开发经验建立, 需要申请人能够有效识别不受产品特异性影响的工艺和产品知识, 并且科学合理地确定相关控制的边界值, 以确保在不同产品中界定的平台技术都能达到对工艺和产品的有效控制。平台技术的使用有利于有经验的申请人提升创新药的开发速度, 但对于缺乏经验的申请人, 面临激烈的药物创新形式, 更加需要在开发过程中合理平衡临床进度和药学开发进度。另外, 由于不同申请人的开发策略差异和经验积累程度的不同, 如何判断平台技术稳健性是监管机构需要面临的挑战。如何准确定义平台技术、合理确定平台技术的相关数据在新产品中的应用程度, 一方面需要监管机构对产品和工艺知识深刻理解, 能够对可能存在的风险进行有效识别; 另一方面, 需要监管机构制定更加具体的技术指南明确平台技术的建立和使用。此外, 由于平台技术的建立涉及多个产品, 因此可能需要品种信息之间交叉引用等问题, 需要申请人加强内部资料管理能力, 也可能涉及部分监管工作流程的调整。
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总结与展望
国家药品监督管理局药品审评中心公布的《2024年度药品审评报告》显示, 2024年我国上市48个创新药, 其中生物制品22个, 而生物制品中重组单抗类产品有13个。2024年附条件批准上市的产品共有29个, 其中重组单抗类产品有9个。因此, 有必要引入科学的监管工艺进一步促进创新单抗产品的审评。此外, 目前中国医药产业规模跃居全球第二, 创新药的在研数目在全球占30%。国内重组单抗已经具备一定的产业基础实施平台技术, 并且平台技术的实施有利于进一步激发企业的创新活力, 提升创新速度, 降低研发成本, 有利于解决临床用药的可及性和可负担性。
参考文献
详见《中国新药杂志》 2025年 第34卷第24期
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