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人每天都会摄入大量外源蛋白，免疫系统通常不会把它们当成敌人，这种能力被称为口服耐受。如果耐受失灵，食物可诱发胃肠道症状乃至危及生命的过敏性休克。
既往研究确认，树突状细胞会把食物抗原带到肠系膜淋巴结，诱导调节性T细胞（Treg）；此前还发现，肠上皮细胞（IEC）的抗原呈递与食物耐受相关。然而，IEC是否直接呈递食物抗原，又诱导了哪类耐受性T细胞，科学家仍知之甚少。
近日，由中国科学技术大学朱书领衔的研究团队，在Vita上发表一篇研究论文，周霆岳和张国荣为共同第一作者。
这个研究发现，IEC可通过II类主要组织相容性复合体（MHC II）呈递特定食物抗原，使食物特异性CD4⁺T细胞分化为分泌白细胞介素-10（IL-10）的1型调节性T细胞（Tr1），并维持其调节表型。
他们还用靶向IEC的纳米颗粒递送花生抗原肽，在小鼠中诱导花生特异性Tr1细胞并减轻过敏反应，为食物过敏免疫治疗提供了新思路。
朱书团队首先寻找可能专门响应/识别食物抗原的免疫细胞。他们发现，FOXP3⁻IL-10⁺Tr1细胞选择性聚集在小肠固有层，在另外34种组织中几乎检测不到；已有研究还显示，这类细胞会随进食节律波动，并在肠上皮细胞无法正常表达MHC II时减少。
这些线索使团队怀疑，Tr1细胞可能直接响应食物抗原。为此，他们首先比较了缺少蛋白质抗原的氨基酸饮食与营养组成匹配的酪蛋白饮食。结果显示，前者使小肠Tr1细胞几乎消失，Treg细胞数量则基本不变。
在对9028个Tr1和Treg细胞进行单细胞RNA及T细胞受体测序后，他们发现两者的受体克隆几乎不重叠；离体实验中，酪蛋白仅激活Tr1细胞。乳清饮食和含豆类、鱼粉的谷物饮食也能维持Tr1细胞。
线索由此指向IEC的抗原呈递功能。特异性敲除IEC上的MHC II后，Tr1细胞同样几乎消失。他们还从正常IEC的MHC II上鉴定出8条酪蛋白肽段；在133种扩增最明显的T细胞受体中，61种来自典型Tr1细胞，其中6种识别这些肽段，72种Treg受体均不识别。后续实验进一步检出识别酪蛋白表位的Tr1细胞，建立了直接分子证据。
这种接触还决定Tr1细胞能否保持功能。离体培养仅12小时，Tr1细胞便迅速丢失IL-10表达；加入能呈递相应酪蛋白抗原的IEC后，IL-10得以维持，缺少MHC II或未接触酪蛋白的IEC均无效。敲除成年小鼠IEC的MHC II后，酪蛋白特异性T细胞总数没有减少，表达IL-10的比例却下降，说明持续遇到相应抗原主要用于维持Tr1表型。
朱书团队还观察到，Tr1细胞在肠上皮层与固有层呈相反的昼夜波动，结合转录特征和共享的受体克隆，支持它们在两层间往返、反复接触IEC。
接下来，朱书团队厘清了Tr1细胞形成的先后步骤。携带酪蛋白特异性受体的初始T细胞，先由肠系膜淋巴结中的CD11c⁺树突状细胞启动，再迁入小肠；阻止淋巴细胞离开淋巴结，会显著减少新出现的Tr1细胞。进入小肠后，这些细胞再次接触IEC呈递的同源抗原，才获得Tr1转录特征，由此形成“淋巴结启动-小肠上皮再刺激”的两步模型。
值得注意的是，不同食物进入这条通路的能力并不相同。酪蛋白和乳清在消化后，较容易产生能高亲和力结合MHC II的肽段，因此强烈诱导Tr1细胞；花生、卵清蛋白和麦醇溶蛋白较弱。互补的小鼠缺失实验提示，Tr1细胞对酪蛋白耐受更关键，FOXP3⁺Treg细胞对花生耐受更关键，但IEC-MHC II缺失也会影响其他食物反应性T细胞，因此这一分工仍需Tr1特异性模型确认。
最后，研究人员把8条花生过敏原肽装入表面葡糖基化的带正电纳米颗粒，使其经葡萄糖转运蛋白进入IEC，这一处理在一周内诱导了花生特异性Tr1细胞。在已完成致敏的BALB/c小鼠中，研究人员于过敏原攻击前连续3周、每日两次给药；处理组小鼠体温下降幅度、花生特异性IgE和IgG，以及反映肥大细胞活化的mMCP-1均显著降低。
总的来说，这项研究表明，肠上皮不仅是物理屏障，还是主动塑造抗原特异性免疫耐受的参与者；这个研究还补上了Tr1细胞识别什么、在哪里形成和如何保持功能的关键环节。这些发现不仅完善了口服耐受的免疫机制，还为开发新型食物过敏免疫疗法提供了极具潜力的靶向策略。
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参考文献：
[1].Zhou, T., Zhang, G., Wang, Y., et al. Food antigen-specific Type 1 Regulatory T cells induced by intestinal epithelial cells maintain food tolerance. Vita, 2026, doi:10.15302/vita.2026.08.0066.
本文作者丨BioTalker
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