9月28日，思璞锐与默沙东共同宣布，双方就在研口服KRAS G12D（ON）抑制剂SPR2015达成全球独家授权协议。默沙东获得SPR2015在全球范围内的开发、生产及商业化独家权利，思璞锐获得4亿美元首付款，并有资格获得后续开发、商业化等里程碑付款，交易潜在总额最高21.3亿美元。
SPR2015目前仍处于IND申报支持阶段，尚未进入人体临床。对于一款还没有人体数据的资产，默沙东先付了4亿美元，这创下了中国临床前管线BD交易额的新纪录。
同样是临床前KRAS G12D抑制剂，2023年祐森健恒将UA022全球权益授权给阿斯利康，首付款为2400万美元，总交易额4.19亿美元。不到三年，一款同靶点、仍处临床前阶段的中国资产，首付款直接来到了4亿美元。
两笔交易背后，站着同一个人。思璞锐创始人胡滔此前正是祐森健恒联合创始人兼CEO，并主导完成了UA022对阿斯利康的授权。2024年胡滔离开祐森健恒，同年与曾任药明康德副总裁的药物化学专家张杨共同创立思璞锐。公司成立不到两年，便用另一款KRAS G12D资产拿下了默沙东。
这次交易，也把KRAS G12D靶点的前景再度点燃。
KRAS G12D已成必争之地
KRAS是人体内一类重要的信号蛋白，正常情况下负责调节细胞生长。一旦发生致癌突变，它就可能像一个关不掉的开关，持续向癌细胞发出生长信号。胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种实体瘤中，都能发现KRAS突变。
过去很长一段时间，KRAS因为蛋白表面缺少适合小分子药物结合的“口袋”，被认为“不可成药”。直到2021年，首款KRAS G12C抑制剂sotorasib获FDA批准，才真正证明KRAS可以被直接靶向。
G12D是KRAS靶点的另一个亚型，患者还不少。2025年《Nature Medicine》一项涉及2336名胰腺癌患者的研究显示，在KRAS突变胰腺癌中，G12D约占41%，是最常见的突变亚型；在结直肠癌中，G12D同样属于最主要的KRAS突变类型之一。
难点在于，G12D比G12C更难“抓”。G12C突变后会产生一个化学性质较活跃的半胱氨酸，药物较容易与其形成稳定结合；G12D对应的天冬氨酸反应活性低得多，药物设计难度也随之增加。
SPR2015试图绕开这个难题。按照思璞锐在2026年AACR大会公布的数据，SPR2015是一款针对活化状态KRAS G12D的“分子胶”抑制剂。简单来说，它先与细胞内的CypA蛋白结合，再与KRAS G12D形成三元复合物，并与G12D形成共价键，从而阻断下游增殖信号。
目前真正吸引默沙东的，还是SPR2015的临床前表现。在小鼠胰腺癌和非小细胞肺癌模型中，每日口服30mg/kg已经观察到肿瘤消退。结直肠癌模型中的表现更突出：在超过15个CDX或PDX小鼠模型中，SPR2015单药的模型客观缓解率达到64.7%，疾病控制率达到94.1%。
不过，这些数据都只是动物实验结果。临床前模型中的高缓解率能否复制到患者身上，仍然是最大的未知数。
而且，KRAS G12D药物的开发竞争很激烈，Revolution Medicines的zoldonrasib已经进入Ⅲ期；恒瑞医药HRS-4642用于一线KRAS G12D突变胰腺癌的研究也已进入Ⅲ期；Incyte的INCB161734正在开展Ⅲ期；劲方医药与Verastem合作开发的GFH375/VS-7375也已在中国启动注册性Ⅲ期研究。
SPR2015并不是最突出的那个分子，但选择的方向比较巧妙。2026年的AACR上，思璞锐公布了针对结直肠癌动物模型的抗肿瘤效果。截至相关摘要发表时，多款G12D抑制剂已经在胰腺癌和非小细胞肺癌患者中看到疗效信号，但尚无选择性G12D抑制剂单药在结直肠癌中证明具有临床意义的疗效。
如果SPR2015在动物模型中表现出的优势最终能够转化到人体，它面对的就不只是胰腺癌，还可能覆盖结直肠癌、肺癌等多个大癌种。
K药之后，默沙东急需新的增长支柱
默沙东最近处在发展方向决定的关键期，今年1月《金融时报》曾报道，默沙东正洽谈收购Revolution Medicines，交易估值最高可能达到320亿美元。随后，路透社援引《华尔街日报》报道称，双方因价格未能达成一致，谈判停止。
要是能把Revolution买下来，默沙东可就在今年露大脸了。今年8月26日，泛RAS抑制剂daraxonrasib获FDA批准，用于部分既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者。Revolution的这款药物在今年ASCO年会上成为当之无愧的明星药物，代表着人类对抗最难治疗的癌症迈进了一个全新的阶段。
Revolution还握有G12D选择性抑制剂 zoldonrasib，已进入 Ⅲ 期临床。表明默沙东盯上KRAS靶点药物已经不是一天两天。
默沙东已有G12C抑制剂calderasib。今年5月，该药联合Keytruda获得FDA突破性疗法认定，用于特定KRAS G12C突变、PD-L1阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。默沙东的想法是尽可能延长K药的“临床生命”，在众多号称的“IO2.0疗法”中杀出一条血路。
IO2.0并非正式监管定义，行业用它泛指K药之后的下一代免疫联合范式，即：K药迟早会衰落，但免疫疗法会进化到下一阶段。至于谁会执IO2.0的牛耳，是PD-1/VEGF、PD-1/IL-2、PD-1/4-1BB，还是这些双抗联用ADC？目前尚无定论。
但是站在K药的角度看，默沙东慌不慌？
于是，今年以来默沙东动作频频，主要就是想向外界宣告：自己还能打。不管是2.0还是3.0，自己依然是免疫治疗领域的主宰。
今年7月，默沙东发布了科伦博泰TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗联用礼新医药PD-1/VEGF双抗的II期临床方案。这个项目很快被行业认定为IO2.0的新方向。因为默沙东在2023年拿到了全球第一个ADC+PD-1的联用方案适应症：K药+安斯泰来的Nectin-4 ADC维恩妥尤单抗，用于晚期尿路上皮癌一线治疗。这次更进一步，希望证明ADC和PD-1能擦出更大火花。
KRAS可能就是默沙东认为的下一个值得突破的方向。KRAS靶点在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等癌种中较为多见，其中结直肠癌、胰腺癌都是近期同行猛攻的癌症领域。默沙东当然不可能坐视不理。
当然，4亿美元首付款也无法提前保证研发成功。但当贡献近半收入的产品接近专利到期，默沙东必须更早为下一轮增长再挑一个候选者。
撰稿丨王丽
编辑丨江芸 贾亭
运营丨晨曦
插图丨视觉中国
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