撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2024年4月29日，刘如谦创立的基于先导编辑的Prime Medicine公司宣布，其治疗慢性肉芽肿病（CGD）的先导编辑疗法的试验性新药（IND）申请已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，将启动全球1/2期临床试验。
作为碱基编辑和先导编辑的发明人，刘如谦在最近举行的美国基因与细胞治疗学会2024年年会（ASGCT 2024）上，做了题为：Continuous evolution of genome editing systems for targeted gene-sized DNA integration in mammalian cells 的报告，介绍了其在基因组编辑领域的新目标—— 在不产生DNA双链断裂的情况下，在人类细胞细胞中产生基因大小水平 的DNA片段整合。
这种方法是治疗由同一基因的大量不同突变引起的遗传病的理想方法，例如囊性纤维化和Stargardt病，前者是一种遗传性外分泌腺疾病，CFTR基因的400多种不同位点突变均可致病，后者是一种遗传性失明， ABCA4 基因的500多种不同位点突变均可致病。
对于这些疾病，不可能去开发数百种基因疗法来治疗，将整个基因或其中某些外显子整合到致病位点或基因组安全港位点，而不会产生DNA双链断裂 （DSB） ，是一种更具潜力的治疗方式。
早在2022年，刘如谦团队开发了基于先导编辑的PASSIGE技术（prime-assisted site-specific integrase gene editing），通过将先导编辑器与Bxb1整合酶结合，能够实现将大片段DNA整合到基因组中，且不产生DNA双链断裂，但该方法的效率并不高。
而最近，刘如谦团队利用他十几年前开发的噬菌体辅助连续进化（PACE）技术，将Bxb1整合酶迭代进化了数百代，克服了其低效率低问题，可对长达10kb的大片段DNA实现高水平整合（效率可达35%）。该研究将于近期在Nature Biomedical Engineering期刊发表。
刘如谦还提到了Tome Biosciences公司联合创始人Omar Abudayyeh博士和Jonathan Gootenberg博士开发的一种类似技术——PASTE，他表示，升级后的PASSIGE技术效果优于PASTE。PASTE技术是在Cas9切口酶和逆转录酶的基础上融合了丝氨酸整合酶，可向哺乳动物及人类细胞中定点整合长达36kb的DNA长片段。
PASTE技术的两位发明人 Omar Abudayyeh 博士和 Jonathan Gootenberg 博士曾是CRISPR基因编辑先驱张锋教授的研究生，现为麻省理工学院（MIT）的研究员。他们二人创立了基于PASTE技术的生物技术公司 Tome Biosciences，2023年12月，该公司宣布完成2.13亿美元融资（A轮+B轮） 。
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