撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在常氧条件下，VHL 蛋白通过靶向氧诱导的、羟基化 HIF-α，对其进行降解，从而调控哺乳动物的氧感应机制。然而，在蛋白羟基化作用减弱的低氧环境中，VHL 蛋白是否发挥非经典功能，目前尚不明确。

近日，南方医科大学李博教授团队联合广东省人民医院温星桥主任医师团队，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Mitochondrial VHL rewires cell metabolism in hypoxia 的研究论文。

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在这项新研究中，研究团队发现，在慢性缺氧状态下，大部分胞质中的 VHL 蛋白发生了降解，而剩余的 VHL 蛋白主要转移至线粒体。线粒体内的 VHL 蛋白会结合并抑制亮氨酸代谢通路的关键组分——MCCC2，这导致了亮氨酸累积并通过变构效应激活谷氨酸脱氢酶，进而促进谷氨酰胺水解，生成充足的脂质和核苷酸以支持缺氧细胞的生长。

进一步研究发现，SRC 介导的 VHL 蛋白磷酸化与 PRMT5 介导的 MCCC2 甲基化可协同调控 VHL-MCCC2 相互作用及其伴随的代谢重塑。该现象在缺血性损伤动物模型中得以复现，且与癌症中 VHL 突变存在功能关联。

该研究的核心发现：

  • 在慢性缺氧条件下，VHL 蛋白在线粒体中富集；

  • 线粒体 VHL 与 MCCC2 结合以重编程亮氨酸和谷氨酰胺代谢；

  • 低氧依赖性翻译后修饰调控 VHL 与 MCCC2 的相互作用；

  • 线粒体 VHL 调控体内对病理性低氧的适应反应。

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总的来说，该研究首次证实了 VHL 蛋白是线粒体内低氧代谢的真正调控者，而非仅仅是缺氧环境下缺氧诱导因子（HIF）的“备用适配器”。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00527-3