随着经济社会不断发展，全球性粮食不足导致的饥饿问题已得到关注与改善，而人体缺乏维生素和矿质元素等必需微量营养物质引发“隐性饥饿”，正成为影响人民生活品质的一大威胁。据统计，全球有超过20亿人口正处于“隐性饥饿”，其中儿童、孕妇以及中老年人比例更高。“隐性饥饿”不仅影响个人身体健康，也威胁全球和平和可持续发展【1,2】。2015年联合国提出的《2030年可持续发展议程》中将“结束一切形式的营养不良”作为核心内容之一（SDG2：Zero Hunger），而世界粮农组织将第39个世界粮食日的主题定为“行动造就未来，健康饮食实现零饥饿”，倡导健康饮食来抵抗“隐性饥饿”。在我国，2024年中央一号文件提出“树立大农业观、大食物观，多渠道拓展食物来源”，其中大食物观强调要提高膳食质量和营养健康水平。增强膳食中营养物质的摄入，是实现人民“吃得好”的核心要素，也是实现新时期 “健康中国”目标的关键途径。
番茄是全球最重要的蔬菜作物之一，其口感优异、营养丰富，广受全世界人民的喜爱。番茄果实含有人体必需维生素以及番茄红素、γ-氨基丁酸（GABA）等多种有益健康的功能营养物质【3】，但这些有益物质含量较低，无法满足人体需求。应用转基因技术可有效提升番茄果实一种或一类代谢物含量，但难以快速实现多个代谢物的同时提升。近年来，第4代育种技术，即基因编辑育种技术，能够实现精准、快速、多性状协同的作物遗传改良，且在政策监管上具备优势【4】。2021年，日本率先上市了利用基因编辑技术创制的“高GABA”番茄已成功上市，成为全球第一代基因编辑“功能番茄”【5】，但多种营养物质同时强化的番茄品系仍未有报道。
近日，南方科技大学医学院/前沿生物技术研究院朱健康院士团队在PNAS 杂志上发表了题为“Multiplex gene editing enables the multi-biofortification of essential vitamins and other health-promoting phytonutrients in tomato”的研究论文，该研究利用多基因编辑技术对番茄四条代谢通路进行重编程，实现番茄果实中七种功能代谢物的同时提高，创制出营养价值显著提升，且具有抗癌潜力的新一代“功能番茄”，为解决“隐性饥饿”，增进人民健康，以及建设“健康中国”提供新策略。
在该研究中，研究人员首先在番茄维生素C、维生素D、类胡萝卜素和GABA四个代谢通路的五个关键基因中设计编辑靶点，构建多基因编辑载体并在Alisa Craig (AC)番茄中进行遗传转化。通过基因型鉴定和筛选，研究人员获得无外源基因插入的五基因编辑Five Mutation（5m）株系，其果实呈现明显的红褐色，但在株高、单果重等性状与野生型（WT）无显著差异。进一步收集番茄果实进行代谢分析发现，与WT番茄相比，5m番茄中多个目标代谢物含量显著提升，包括必需维生素：维生素D的含量可达0.70 μg/g DW（WT番茄未能检测到），维生素A前体（β-胡萝卜素）最高提升3.86倍，维生素C提高2.53倍；其他功能代谢物：番茄红素最高提升7.07倍，GABA最高提升5.26倍，α-胡萝卜素和叶黄素也有显著提高。因此，应用多基因编辑技术可同时编辑番茄四个不同代谢通路的五个基因，使 七种功能营养代谢物含量同时提高，实现番茄果实的多重营养强化（图1）。
图1. 多基因编辑技术实现番茄果实七种功能代谢物含量显著提高
为进一步探索和挖掘多种功能物质提升的5m番茄的功效，研究人员首先将5m番茄的提取物添加至细胞培养基中，发现与添加PBS组、WT番茄组相比，添加5m番茄提取物能够显著抑制结直肠癌细胞HCT116细胞的生长。细胞划痕实验进一步验证了5m番茄对HCT116细胞生长和分化的抑制作用。随后，研究人员在HCT116细胞注射至小鼠体内进行荷瘤实验，通过喂食水、WT番茄和5m番茄后记录体内肿瘤的生长情况。结果显示，在喂食处理21天后发现，喂食5m番茄的小鼠体内肿瘤组织的体积和重量均显著小于对照组（图2）。因此，多种功能物质富集的5m番茄在体内和体外均表现出对结直肠癌细胞生长的抑制作用，表明5m番茄具备重要的抗癌潜力，有望为未来人体健康和疾病治疗提供新思路。
图2. 5m番茄可显著抑制HCT116细胞生长以及和小鼠体内肿瘤生长
南科大医学院/前沿生物技术研究院研究副教授洪烨淳、博士后余宗峻、硕士生朱文波和高级研究学者孙加雷为本论文的并列第一作者，洪烨淳和朱健康院士为共同通讯作者，南科大为第一通讯单位。南科大医学院/前沿生物技术研究院高级研究学者朱泽尧、曹民杰，吕宇轩研究助理教授、郎曌博教授、刘朋朋助理教授以及安徽农业大学王镇教授为本论文提供了帮助。该研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、广东省科技厅以及深圳市科技计划等项目资助。
参考文献：
1.A. D. Gernand, K. J. Schulze, C. P. Stewart, K. P. West, P. Christian, Micronutrient deficiencies in pregnancy worldwide: health effects and prevention. Nature Reviews Endocrinology 12, 274-289 (2016).
2.S. Passarelli et al., Global estimation of dietary micronutrient inadequacies: a modelling analysis. Lancet Glob Health 12, e1590-e1599 (2024).
3.E. J. Collins, C. Bowyer, A. Tsouza, M. Chopra, Tomatoes: An Extensive Review of the Associated Health Impacts of Tomatoes and Factors That Can Affect Their Cultivation. Biology 11, 239 (2022).
4.A. Tuncel et al., Genome-edited foods. Nature Reviews Bioengineering 1, 799-816 (2023).
5.E. Waltz, GABA-enriched tomato is first CRISPR-edited food to enter market. Nat Biotechnol 40, 9-11 (2022).
论文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2603937123
热门跟贴