Cell：受细胞焦亡启发，秦成峰/黄怡娇/吴爱平合作开发通用抗病毒mRNA疗法，定向清除病毒感染细胞并激活旁观者免疫|mrna|介导|免疫|基因改造病毒|抗病毒|细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种由gasdermin（GSDM）蛋白家族介导的程序性裂解性细胞死亡方式。当识别到外源性或内源性信号时，GSDM 被切割激活并在细胞膜上打孔，导致细胞裂解死亡，并释放大量促炎细胞因子以及细胞内容物。GSDM 的活化及其引发的细胞焦亡已在感染、癌症、脓毒症、哮喘和自身免疫性疾病等多种生理与病理过程中得到广泛研究。

然而，GSDM 介导的细胞焦亡在病毒感染过程中的作用仍研究不足。原则上，细胞焦亡可作为宿主抵御病毒感染的一种防御机制，破坏病毒复制的微环境，并招募更多免疫细胞以清除感染。但 GSDM 介导的细胞焦亡在不同病毒感染中表现出的多样化机制及情境特异性功能，使得在病毒感染细胞中精确调控细胞焦亡的通用策略的开发，变得极为困难。

2026 年 7 月 20 日，军事科学院军事医学研究院秦成峰/黄怡娇团队联合中国医学科学院系统医学研究所/苏州系统医学研究吴爱平团队，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy 的研究论文。

该研究开发了一种名为“病毒蛋白酶启动的裂解性细胞死亡”（Viral protease-initiated lytic cell death，VID）的新型 mRNA 治疗平台，它利用 gasdermin D（GSDMD）的模块化结构，通过工程化改造使其包含病毒蛋白酶特异性切割基序，构建了VID 激活剂（VIDA），可选择性地诱导病毒感染细胞裂解死亡，在多种病毒感染模型（甲型肝炎病毒、寨卡病毒、新冠病毒）中展现出强大的抗病毒效果。研究团队还通过生成式 AI 模型从头设计了 SARS-CoV-2 主蛋白酶的切割基序，构建了具有更强抗病毒活性的优化 VIDA。

总的来说，这项研究确立了 VIDA mRNA 作为一种多功能、广泛适用的抗病毒通用策略，可用于应对多种病毒威胁。

灵感来自细胞焦亡

这项研究要从一种名为“焦亡”（Pyroptosis）的细胞死亡方式说起，我们可以把它理解为细胞的“壮烈牺牲”：当细胞发现危险信号时，会激活gasdermin（GSDM）蛋白，它在细胞膜上打孔，让细胞迅速膨胀、破裂，释放出大量炎症因子，向周围免疫细胞“高喊”——敌人来了！快来帮忙！

这种“同归于尽”式的防御非常强大，但问题是，它很难被精确控制。一旦被错误激活，就会引发严重的炎症风暴，反而伤害身体。

那么，能不能把这种强大的武器，改造成精准靶向病毒呢？

研究团队想到了一个绝妙的主意：很多病毒在入侵细胞后，会立刻生产自己的“专属剪刀”——也就是病毒蛋白酶，用来切割病毒自身的蛋白质，完成组装。这把“剪刀”的特性极其专一，只认准特定的序列。

于是，研究团队对gasdermin D（GSDMD）蛋白进行了工程改造，把原本能被人体自身蛋白酶识别并切割基序，替换成了特定病毒蛋白酶的识别基序。改造后的蛋白，被命名为——VIDA（Viral protease-initiated lytic cell death activator，病毒蛋白酶启动的裂解性细胞死亡激活剂）。

这样一来，在没有病毒的时候，它处于“休眠”状态，完全无害；一旦有病毒入侵，病毒“剪刀”开始工作，就会立刻识别并切割 VIDA，瞬间激活它。激活的 VIDA 随即在细胞膜上打孔，触发细胞焦亡，让被病毒感染的细胞快速“自毁”。

精准、安全，效果显著

为了验证这个想法，研究团队选择了甲型肝炎病毒（HAV）作为第一个靶标，他们设计了针对 HAV 3C 蛋白酶的 VIDA。

实验结果令人振奋的——

精准无误：只有同时存在 HAV 蛋白酶和 VIDA 的细胞才会死亡，未感染的细胞安然无恙。
安全可靠：给小鼠注射 VIDA mRNA 后，没有观察到任何急性毒性、肝损伤或全身炎症反应。即便连续注射 8 天，各项生理指标依然正常。
疗效显著：在感染 HAV 的小鼠模型中，VIDA 治疗组的小鼠，粪便中的病毒排出量降低了约 100 倍，肝脏中的病毒几乎被完全清除，肝功能也保持正常。更厉害的是，即使在感染 4 天后才开始治疗，效果依然拔群！

VIDA 最精妙的设计在于，它不仅仅是在“杀死”被感染的细胞，更是在“教育”整个免疫系统。

研究团队通过单细胞测序等技术发现，VIDA 引发的细胞焦亡，会释放出病毒碎片和细胞内的“危险信号”，即“杀伤+警报”（kill-and-alert）机制，这些危险信号警报，激活了肝脏内的各种免疫细胞——树突状细胞、自然杀伤细胞、T 细胞等等。它们迅速进入“战备状态”，产生大量的干扰素和趋化因子，形成一个高效的“抗病毒统一战线”。

模块化平台，可对抗多种病毒

这个策略的精髓在于“模块化”，既然原理是替换掉 GSDM 蛋白中的识别基序，那么理论上，只要知道任何一种病毒蛋白酶的“专属密码”，就可以设计出针对它的 VIDA。

研究团队随后证明了这一点，他们针对寨卡病毒（ZIKV）和新冠病毒（SARS-CoV-2）设计了 VIDA，并在细胞和小鼠模型中证实了其有效性。这表明，VIDA 是一个通用的、模块化的抗病毒平台，能够快速响应新出现的病毒威胁。

AI 助力，让 VIDA 更强大

病毒是会变异的，它们的“专属密码”也可能改变。为了让 VIDA 能够应对病毒变异，甚至变得比原来更强大，研究团队引入了生成式人工智能。

研究团队利用从 NCBI 病毒数据库中收集的 261 个已知的 SARS-CoV-2 主蛋白酶 NSP5 的天然切割基序，训练了一个基于变分自编码器的无监督变异效应进化模型（EVE），然后，让这个 AI 模型从头生成了大量切割基序，并通过筛选，找到了几个切割效率远超天然的“超级基序”。