国产顶刊Vita：北京大学邓觅/宋玉琴/朱军合作揭示T细胞衔接器癌症治疗耐药新机制——髓系细胞CD93“锁死”T细胞CD69|t细胞衔接器|免疫|宋玉琴|新适应症|淋巴瘤|癌症|肿瘤|邓觅|霍奇金|髓系细胞

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

T 细胞衔接剂器（T-cell engager，TCE），是一类双特异性或多特异性抗体，它的核心作用是充当“分子桥”，一端“抓住”肿瘤细胞表面的抗原，另一端“抓住”患者体内的 T 细胞，把 T 细胞强制拉到肿瘤附近并激活其杀伤功能，从而绕过传统免疫识别的限制。

耐药性仍然是双特异性 T 细胞衔接器（TCE）在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中实现持久治疗效果的主要障碍。除了肿瘤和 T 细胞内在的耐药性决定因素外，越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）这一外部因素可显著限制治疗效果。然而，肿瘤免疫微环境中的肿瘤浸润髓系细胞（Tumor-Infiltrating Myeloid Cell，TIMC）是否通过依赖细胞间接触的相互作用直接抑制参与肿瘤细胞杀伤的 T 细胞，目前仍不完全明确。

2026 年 9 月 8 日，北京大学国际癌症研究院邓觅联合北京大学肿瘤医院宋玉琴、朱军（于慧、钱奕辛为论文共同第一作者），在Vita期刊发表了题为：Myeloid CD93 binds to CD69 on T cells to drive resistance to T-cell engager therapy 的研究论文。

该研究发现，免疫抑制性的肿瘤浸润髓系细胞（TIMC）的富集，是B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者对T 细胞衔接器（TCE）治疗耐药的关键特征，进而揭示了一条由 TCE 治疗自身诱导形成的免疫抑制反馈环路：TCE 激活的 T 细胞通过通过 CCR5 依赖的趋化作用招募 TIMC，并在 TIMC 中诱导 BTK 信号通路，进而激活CD93表达，TIMC 表面的 CD93 直接结合早期活化 T 细胞上的CD69，抑制 T 细胞增殖和活化，最终限制 TCE 疗效，而抑制 BTK 或阻断 CD93-CD69 相互作用，均可恢复 T 细胞效应功能，并协同增强 TCE 在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤以及实体瘤中的疗效。

T 细胞衔接器（TCE）疗法通过将内源性 T 细胞重定向以非主要组织相容性复合体（MHC）依赖的方式清除恶性细胞，已成为一种具有变革性的免疫治疗策略。在这类药物中，CD3×CD20双特异性抗体在复发/难治性（r/r）B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中显示出显著的临床活性。然而，原发性无应答和获得性复发仍较为常见，其潜在机制尚未完全明确，限制了临床获益的持久性。

机制研究主要关注肿瘤内在的耐药性，包括靶抗原丢失、适应性 PD-L1 上调以及持续 TCR 信号驱动的细胞耗竭程序。然而，在接受 TCE 治疗后进展的患者中，并未始终检测到这些特征，表明它们并不能完全解释临床耐药现象。因此，越来越多的证据提示，源自肿瘤免疫微环境（TIME）的其他机制可能在限制 TCE 疗效方面发挥着关键作用。特别是，肿瘤浸润髓系细胞（TIMC）是否通过依赖接触的相互作用直接抑制参与 TCE 的 T 细胞，目前仍不清楚。

髓系细胞（Myeloid Cell）在B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中构成主要的免疫成分，且越来越多地被认为对 T 细胞功能具有关键调控作用。除了抗原呈递和细胞因子产生外，肿瘤浸润髓系细胞（TIMC）还可通过代谢竞争、表达抑制性配体以及重塑基质微环境来调控 T 细胞免疫。由于T 细胞衔接器（TCE）的有效性依赖于在富含髓系细胞的肿瘤免疫微环境中实现快速而持久的 T 细胞活化，因此髓系细胞发出的抑制信号可能过度削弱 TCE 诱导的细胞毒性作用。然而，目前对于限制 TCE 激活 T 细胞并从而促进耐药性的具体髓系来源通路，仍不完全明确。

CD93是一种跨膜 C 型凝集素样受体，广泛表达于内皮细胞和髓系细胞中。尽管 CD93 与血管生成、血管重塑及肿瘤进展相关，但其免疫调控功能尚未完全明确。计算机模拟研究表明，CD93 的表达与巨噬细胞极化有关，且肿瘤周围单核细胞或肿瘤内血管表达的 CD93 被认为会损害 T 细胞功能。然而，CD93 是否直接调控 T 细胞活性，以及是否参与导致 T 细胞重定向免疫治疗耐药性，目前尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队对复发/难治性B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者在接受 TCE 治疗前后的肿瘤微环境进行了单细胞多组学分析，发现并揭示了免疫抑制性的肿瘤浸润髓系细胞（TIMC）的富集，是治疗耐药的关键特征。

从机制上来说，TCE 激活的 T 细胞通过 CCR5 依赖的趋化作用，招募 TIMC，并在 TIMC 中诱导 BTK 信号通路，导致下游效应分子CD93表达上调，进而抑制 T 细胞的增殖和活化。该研究进一步发现，CD69是早期活化 T 细胞上 CD93 的功能性受体。研究团队进一步证实，药物抑制 BTK 或阻断 CD93-CD69 相互作用，可恢复 T 细胞效应功能，并协同增强 TCE 在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤以及实体瘤中的疗效。