*仅供医学专业人士阅读参考
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，其5年生存率长期低于13%。胰腺癌肿瘤微环境（TME）极为复杂且呈现典型“冷”肿瘤特征，导致免疫治疗在临床上普遍失效。
在肿瘤微环境的免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）占据重要地位，它们主要由两类起源不同的群体组成：胚胎发育时期即存在于组织中的组织驻留巨噬细胞（RTMs），以及肿瘤发生后从血液招募的单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）。
长期以来，由于缺乏特异性标记与遗传学清除工具，RTMs在肿瘤进展中的精准时空分布、独特功能及其与肿瘤细胞的代谢互作机制一直未能厘清。
近期，《细胞》杂志发表了来自上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用/Florent Ginhoux团队的论文，研究者们首次发现，聚集在胰腺癌边缘的RTMs通过硒蛋白P（Selenop），经LRP8受体向高上皮-间质转化态肿瘤细胞转移硒元素，提升抗氧化防御并抵御铁死亡（Ferroptosis），从而庇护侵袭性肿瘤细胞生存并驱动肿瘤进展与转移。
研究者首先确定了RTMs的表型，以高表达Mrc1/CD206、Folr2、Lyve1和Selenop为特异性分子特征。空间转录组学分析发现，RTMs特异性富集于肿瘤边缘200 μm的区域，而MDMs则主要浸润于肿瘤核心。
实验发现，在肿瘤植入前/早期清除RTMs能够显著抑制小鼠PDAC肿瘤生长，大幅延长生存期，并显著减少肝、肺转移灶；然而在肿瘤建立10天后清除RTMs则无显著效果。
组织学检测证实，早期清除RTMs显著降低了肿瘤边缘高侵袭性标志物ZEB1（代表高上皮-间质转化）的阳性细胞比例，并上调了E-cadherin表达。
分析结果显示，RTMs是肿瘤微环境中分泌硒蛋白P的主要细胞。特异性敲除小鼠RTMs中的Selenop，可同样观察到肿瘤体积缩小、生存期延长及转移减少。
机制上，肿瘤细胞在发生上皮-间质转化（EMT）获得高侵袭能力的同时，其内源性Selenop表达出现下调，且膜脂质重塑使其对铁死亡极度敏感。
位于肿瘤边缘的RTMs高表达并分泌硒蛋白P，与高EMT肿瘤细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白8（LRP8）结合并被其摄取，为肿瘤细胞提供了关键的硒元素，用于合成核心抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），从而有效清除脂质活性氧与4-羟基-2-壬烯醛（4HNE）等脂质过氧化毒性产物。
研究团队进一步分析了人类PDAC样本，确认其边缘同样存在高表达硒蛋白P的现象。生存分析显示，肿瘤边缘CD206⁺RTMs高浸润的患者总体生存率显著更差。
这项研究为PDAC治疗提供了全新的角度，针对RTM-Selenop-LRP8这一互作轴进行干预，或许能够精准剥夺高侵袭性癌细胞的抗氧化防线，迫使其发生铁死亡，从而有效抑制肿瘤的侵袭转移并打破治疗耐药。
欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，
欢迎大家前去收听并与我们交流~
参考资料：
[1]Guo, Wei, et al. "Resident Tissue Macrophages Transfer Selenium Transporter Protein to Protect Pancreatic Cancer from Ferroptosis." Cell, vol. 189, 15 Oct. 2026, pp. 1–17. ScienceDirect, https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.001.
本文作者丨代丝雨
热门跟贴