当食物下肚后，大家是否想过一个问题：身体对这些摄入的蛋白质，其实并非全部都会消化吸收 —— 还有一部分蛋白质片段会被肠上皮细胞（IEC）截获，呈递给一类特殊的免疫细胞，从而告知免疫系统不要攻击这类蛋白。朱书教授团队最新发表于 Vita 的研究，正是揭开了这套审查机制背后真正的主角，这一研究打破了以往的 Treg 作为审查者的传统认知，事实上是靠着 IEC 向 Tr1 细胞持续递送抗原才能存活。
纵观团队的研究历程，始终聚焦在肠道黏膜免疫与宿主-微生物互作领域，对于饮食抗原与肠道微生物调控免疫应答方面的研究颇有见解。团队研究表明 Gasdermin D 的膳食抗原依赖性剪切形式通过诱导 IEC 的 MHCII 表达，从而维持小肠对食物的免疫耐受（Cell，2023）。次年，团队又在肠道共生菌 C. scindens 上发现可以通过次级胆汁酸 DCA 抑制 CD8+ T 细胞效应功能，并促进结直肠癌的免疫逃逸（Immunity，2024）。今年，团队在 Science 上发表研究，清晰地展示了「肠上皮-血清素-肝 Kupffer 细胞」这一完整调控机制（Science，2026）。也正是上述的一系列成果，逐步勾勒出了肠上皮细胞作为黏膜免疫调控核心枢纽的功能图景，这也为回答 IEC 如何塑造食物抗原特异性 T 细胞应答这一核心问题提供了可靠基础。
近日，中国科学技术大学朱书教授在 Vita 期刊发表了题为 Food antigen-specific Type 1 Regulatory T cells induced by intestinal epithelial cells maintain food tolerance 的文章，系统揭示了 IEC 介导的抗原呈递在诱导食物抗原特异性 Tr1 细胞中的核心作用。
图 1：文章来源（Vita）
研究巧妙利用了 IL-10 GFP/FOXP3RFP 双报告小鼠与无蛋白饮食模型，挖掘出小肠固有层（siLP）中的 Tr1 细胞高度依赖膳食抗原的持续刺激，而非大家传统认知中的 Treg。此外，研究团队利用 IEC 特异性 MHCII 敲除小鼠，证实 IEC 抗原呈递是 Tr1 细胞维持所必须的，其中 Tr1 细胞对 IEC 所递呈的酪蛋白及鱼粉来源肽段可以特异性识别。
图 2：小肠固有层 Tr1 细胞对膳食抗原的应答
为了进一步探索其中的细胞动态规律，研究者发现体外培养中 Tr1 细胞迅速丢失 IL-10 表达，而加入呈递同源抗原的 IEC 可有效挽救，并发现 Tr1 细胞在肠上皮内淋巴细胞（IEL）与固有层（LPL）之间呈现相反节律的迁移，逐步建立起了「肠系膜淋巴结（mLN）致敏-小肠固有层（siLP）分化」的两步模型，即 CD11c+ DC 在 mLN 完成初始致敏，Tr1 前体迁移至 siLP 后接受 IEC 抗原再刺激。
图 3：食物特异性 T 细胞在肠道引流淋巴结致敏，于小肠固有层分化为 Tr1 细胞
既然 IEC-Tr1 通路是维持食物耐受的关键机制，那么能否人为操控这条通路呢？基于此，研究者发现可以利用葡萄糖修饰纳米颗粒（PGNP）将花生过敏原肽段靶向递送至 IEC，成功诱导了花生特异性 Tr1 细胞，在小鼠模型中也可以降低 IgE 及肥大细胞蛋白酶水平。这也证实了可以人为靶向递送强制激活该耐受机制。
图 4：靶向递送花生过敏原合成肽段至 IEC，可诱导 Tr1 细胞并保护小鼠抵抗花生过敏
总而言之，该研究最有意思的地方在于确立了 IEC 抗原呈递作为口服耐受的独立机制基础：膳食抗原经肠腔预处理后由 IEC 来呈递并激活 Tr1 细胞在 siLP 的分化与维持，最终达到对食物抗原免疫耐受的目的。本次研究也打破了 DC-Treg 为主导的传统口服耐受模型的认知，补充了 IEC 介导的抗原呈递在诱导食物抗原特异性 Tr1 细胞中的全新机制，更为食物过敏的肽段靶向免疫治疗提供了可转化的新策略。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献
1. He K, Wan T, Wang D, et al. Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine. Cell (2023).
2. Cong J, et al. Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8+ T cell effector functions. Immunity (2024).
3. Wang Q, et al. Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors. Science (2026).
4. Zhou T, Zhang G, Wang Y, Jiang W, Wu C, Li R, Wan T, Wang Y, Macpherson AJ, Zhu S. Food antigen-specific Type 1 regulatory T cells induced by intestinal epithelial cells maintain food tolerance. Vita (2026).
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