撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
结缔组织病（Connective tissue disease）的特征在于 B 细胞的活化以及特定自身抗体的存在。自身抗体不仅是个体疾病的标志，还能激活与疾病相关的分子通路。B 细胞通过释放炎性细胞因子、抗原呈递以及促进巨噬细胞活化来驱动自身免疫性疾病的发病机制。抗合成酶综合征（ASyS）和系统性硬化症（SSc）是两种由自身免疫介导的结缔组织病，对新型疗法有着特别高的医疗需求。
2026 年 2 月 19 日，杜塞尔多夫大学医院的研究人员在Nature Medicine期刊发表了题为：Bispecific T cell engagers for treatment-refractory autoimmune connective tissue diseases 的研究论文。
该研究使用 CD19×CD3 双抗Blinatumomab和 BCMA×CD3 双抗Teclistamab分别治疗了难治性抗合成酶综合征（ASyS）患者和难治性系统性硬化症（SSc）患者。
抗合成酶综合征（ASyS）是一种特发性炎性肌病的亚型，其特征是存在针对氨酰-tRNA 合成酶的自身抗体。抗 Jo1 自身抗体是 ASyS 特异性自身抗体中最常见的，在约 60%-70%的 ASyS 患者体内存在。抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗（RTX）被用作 ASyS 的超适应症治疗。近期有关 CD19 CAR-T 细胞和 BCMA × CD3 双抗治疗 ASyS 的报道引发了人们对替代 B 细胞耗竭方法的兴趣。然而，应用自体体外生成的 CD19 CAR-T 细胞疗法需要特定的基础设施，并且存在其他缺点，例如由于 CAR-T 细胞生产导致的治疗延迟、预处理化疗的潜在毒性以及高昂的成本。替代方法可能会促进更广泛地应用深度耗竭 CD19+ B 细胞来治疗 ASyS。
系统性硬化症（SSc）的特征在于自身免疫、血管病变和纤维化。抗拓扑异构酶-1 和抗纤维蛋白原自身抗体是弥漫性皮肤型系统性硬化症（dcSSc）患者亚组的特征，这些患者伴有严重的器官受累和不良预后。利妥昔单抗（RTX）针对 B 细胞的治疗在皮肤和肺纤维化方面显示出临床疗效。此外，早期临床试验数据表明，CD19 CAR-T 细胞可能在 dcSSc 的治疗中具有更好的潜力。然而，在接受第二代 CD19 CAR-T 细胞治疗的系统性硬化症患者中，抗拓扑异构酶-1 自身抗体仍可检测到，这表明靶向 CD19 的策略并不能消除产生抗拓扑异构酶自身抗体的 B 细胞。
目前可用的特异性耗竭 B 细胞的疗法靶向的是CD19、CD20或BCMA。CD19 在 B 细胞发育的各个阶段的表达范围比 CD20 更广，因此能够耗竭更多的 B 细胞群，包括浆母细胞。然而，CD19 靶向疗法无法有效作用于长寿命浆细胞。BCMA 在浆细胞上高度表达。因此，BCMA 靶向疗法可能比 CD19 靶向和 CD20 靶向疗法更有效地抑制自身抗体的产生。
T 细胞接合器（T cell engager，TCE）是一类新兴治疗药物，这类双特异性单克隆抗体衍生物能够与靶细胞上的抗原以及 T 细胞结合，从而激活 T 细胞，并通过 T 细胞介导的细胞毒性作用杀死靶细胞。例如Blinatumomab，一端靶向 T 细胞表面的CD3，另一端靶向 B 细胞表面的CD19，已获批用于治疗急性淋巴细胞白血病；Teclistamab，一端靶向 T 细胞表面的CD3，另一端靶向 B 细胞表面的 BCMA，已获批用于治疗多发性骨髓瘤。最近的一些研究已将它们用于自身免疫疾病的治疗。
在这项最新研究中，研究团队分别描述了在 5 例抗合成酶综合征（ASyS）患者和 5 例系统性硬化症（SSc）患者中使用 Blinatumomab 和 Teclistamab 作为诱导治疗的疗效和安全性。所有患者均患有严重、晚期、进行性的自身免疫疾病，且此前至少使用过三种免疫调节或抗纤维化疗法（包括所有 ASyS 患者和 3 例 SSc 患者使用过利妥昔单抗）均未实现疾病控制。该研究还报告了以利妥昔单抗为基础的方案作为后续维持治疗的疗效，旨在防止 TCE 诱导的耗竭后病理性 B 细胞对组织生态位的补充。
报告了在同情用药条件下，分别对 5 名难治性抗合成酶综合征（ASyS）患者和 5 名难治性系统性硬化症（SSc）患者使用 CD19×CD3 T 细胞衔接器（TCE）Blinatumomab 以及 BCMA×CD3 TCE Teclistamab 进行治疗的情况。所有患者均患有严重、晚期、进行性的自身免疫疾病，且此前至少使用过三种免疫调节或抗纤维化疗法（包括所有 ASyS 患者和 3 例 SSc 患者使用过利妥昔单抗）均未实现疾病控制。
结果显示，使用 Blinatumomab 或 Teclistamab 进行诱导治疗，分别减少了受影响肌肉和皮肤中的靶细胞，并降低了自身抗体滴度。Blinatumomab 使 ASyS 患者的肌炎迅速出现临床、血清学和组织学改善，并稳定了间质性肺病（ILD）。Teclistamab 改善了 SSc 患者的皮肤纤维化，稳定了 ILD 并消除了肌腱摩擦音。使用利妥昔单抗（RTX）进行维持治疗抑制了 B 细胞的再分化，使疾病控制得以延长，甚至对先前对 RTX 无响应的患者也是如此。
在安全性方面，两名 ASyS 患者和所有 SSc 患者出现的 3 级以下细胞因子释放综合征（CRS），未出现任何与免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）。6 名患者出现了呼吸道感染，经抗生素治疗后痊愈。
总的来说，Blinatumomab 和 Teclistamab 可能为治疗难治性 ASyS 和 SSc患者提供潜在的挽救性疗法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04238-4
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