国内率先开展肠癌“三药”方案应用，将启动针对中国人群的改良研究。

结直肠癌是我国第三大高发癌症，具有发病率高、死亡率高的特点，严重威胁人们的身心健康。在内科药物治疗上，相比其他瘤种的快速发展，结直肠癌领域药物的研究进展显得比较缓慢。

今年3月，《柳叶刀-肿瘤学》发表了TRIBE2研究Ⅲ期研究结果。对于转移性结直肠癌患者，研究者建议在一线接受FOLFOXIRI（氟脲嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）加贝伐珠单抗治疗的患者，在疾病进展后，重新引入FOLFOXIRI。

这一创新的治疗方案引起国内外学者的广泛讨论。

TRIBE2研究原文截图

该研究也引起了中山大学附属第六医院肿瘤内科邓艳红教授的关注，就该研究设计和结果，邓艳红教授和她的团队在《柳叶刀-肿瘤学》上发表了评论性文章，为三药联合治疗方案——氟脲嘧啶+奥沙利铂+伊立替康的进一步优化助力。

邓艳红教授发表的评论性文章截图

针对TRIBE2研究和我国转移性结直肠癌患者的治疗现状，“医学界肿瘤频道”特邀请邓艳红教授进行精彩分享。

三药化疗联合靶向给患者带来获益

近年来，关于三药联合治疗方案（氟脲嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）在结直肠癌领域的研究越来越多，最早启用该方案的Alfredo Falcone教授被称为“三药之父”。

“ 我们团队很早就开始关注三药方案在结直肠癌的应用，并且在2014-2015年就已经设计并注册了三药方案在晚期一线、肝转移转化治疗、直肠癌新辅助治疗的多项前瞻性研究，也积累了较多的三药方案应用的经验。”

2014年，Falcone教授作为通讯作者在《新英格兰医学杂志》上发表了大型Ⅲ期研究——TRIBE研究，该研究比较了一线使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗与两药FOLFIRI联合贝伐珠单抗的疗效。结果表明，一线使用高强度治疗方案FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，不仅提高了有效率，还明显改善了患者的生存预后。

“虽然TRIBE研究结果表明，三药联合贝伐珠单抗一线治疗对比两药FOLFIRI联合贝伐珠带来了无进展生存（PFS）和总生存（OS）的获益，但由于担心三药方案毒副作用，进展后治疗方案的选择尚不清楚，而且缺乏与FOLFOX联合贝伐珠单抗对比的数据，导致了临床实践中三药方案的应用较少。 ”邓艳红教授解释道。

由于没有与FOLFOX联合方案进行比较以及后续治疗方案选择的问题，Falcone教授团队进一步设计了TRIBE2研究，提出了一线进展后三药联合治疗方案FOLFOXIRI再引入的大胆策略。结果再一次证实了高强度三药化疗联合靶向给患者带来的获益。邓艳红教授表示，该研究的对照组是临床一线应用更多的FOLFOX联合贝伐珠单抗方案，进展后序贯FOLFIRI联合贝珠伐单抗，更符合临床习惯，也更有说服力。

研究结果显示，数据截止时，中位随访时间为35.9个月。试验组中位PFS为19.2个月（95％CI 17.3-21.4），对照组为16.4个月（95％CI 15.1-17.5）（HR=0.74，95％CI 0.63-0.88；p=0.0005）。研究者表示，对于先接受FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，然后在疾病进展后重新引入相同的治疗方案，对于转移性结直肠癌患者来说似乎是更优的治疗策略。

邓艳红教授表示，TRIBE2研究结果与既往的TRIBE结果相似，三药一线化疗与传统的双药序贯化疗相比，改善了PFS和远期生存。同时三药方案再引入是安全可行的，很好地解决了既往大家担心后线治疗如何选择的顾虑。

提出研究三大疑问，原作者给出回应

邓艳红教授表示：“这是一个创新而勇敢的想法，可能会改变临床实践”。但在此次发表的评论性文章中，邓艳红教授对于TRIBE2研究提出了三个疑问，原作者也给出了回应。

■疑问1：BRAF突变亚组数据结果与TRIBE研究差异较大

此次发表的TRIBE2研究中，纳入了更多具有BRAF突变的患者（每组10%），FOLFOXIRI加贝伐珠单抗在这些患者中并未显示出生存改善。

在BRAF突变患者的亚组分析中，对照组患者PFS (HR=1.23，95%CI 0.72-2.09）和OS（HR=1.35，0.27-2.30）比试验组更长（尽管不明显）。对于BRAF突变的患者，我们是否仍应使用FOLFOXIRI加贝伐珠单抗作为一线治疗？有多少患者的BRAF突变亚组患者的肿瘤具有高水平的微卫星不稳定性，他们在随后的治疗中是否使用了PD-1抑制剂？

原作者回应

原作者指出，对于BRAF突变的患者，实际上在TRIBE和TRIBE2中均未观察到研究药物与RAS或BRAF突变状态之间的相互作用，一线高强度化疗方案的影响可能独立于RAS和BRAF突变状态。

另外，对于BRAF突变亚组患者，TRIBE2研究中对照组方案FOLFOX+贝伐珠单抗的生存结果优于TRIBE研究中对照组方案FOLFIRI+贝伐珠单抗。既往也有研究观察到在BRAF突变患者中使用含奥沙利铂的双药化疗优于较含伊立替康的双药化疗方案，因此，对照组的不同可能是TRIBE与TRIBE2研究在BRAF亚组结果不一致的原因之一。

尽管在TRIBE和TRIBE2研究中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案的中位PFS相似，但与TRIBE相比，TRIBE2研究中中位OS更短。因为在TRIBE2研究中，BRAF突变亚组患者在随机分组后6个月内发生死亡的比例更高。

■疑问2：三药方案再引入人群的选择及有效率

FOLFOXIRI加贝伐珠单抗再次引入治疗后的客观缓解率（ORR）如何？在接受一线治疗的疾病稳定的患者中，有多少人再次接受治疗？这些患者的ORR又是多少？这些患者是否从重新引入治疗中获得任何收益？

“原作者收到我们评论性文章后，补充了这部分数据。”邓艳红教授说。

原作者回应

在疾病进展后再次引入三药联合贝伐珠单抗治疗的患者ORR为18％；对照组在一线FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗进展后，二线接受FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗的ORR为13％。 三药联合贝伐珠单抗组疾病进展后再引入三药方案治疗的患者有132例，三药再引入的有效率仅5%（2例达到客观缓解）。

而在一线治疗期间达到客观缓解的90例患者中，再引入三药时的有效率为24%（22例达到客观缓解）。

■疑问3：总生存曲线在早期存在交叉

根据总生存曲线，试验组中约15%的患者中位OS较短。两组在致命不良事件和疾病进展方面无显著差异[试验组339例患者中22例(6%)，对照组340例中13例(4%)]，这表明，小部分试验组患者可能受到治疗带来的伤害。

是否有分析能够解释无法从FOLFOXIRI加贝伐珠单抗治疗中受益的患者的特征是怎样的？这些在一线或再次引入治疗中具有快速进展或致命不良事件患者的特征是什么？这些患者的东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态如何？

原作者回应

关于OS曲线存在初始交叉问题，试验组有小部分患者出现早期死亡事件，与317例未发生早期死亡的患者相比，试验组早期死亡的22例患者在基线时ECOG PS评分更多为1或2分(36% vs 12%)，且有更多BRAF突变患者(25% vs 9%，p=0.042)。

同时，基于TRIBE2研究的数据：年龄＜75岁、ECOG PS 0分、既往未暴露过基于奥沙利铂方案的辅助治疗、右半结肠癌或RAS突变的患者，是比较适合考虑一线接受三药联合贝伐珠单抗治疗的人群。

“三药联合治疗方案”将进行中国版专属研究

邓艳红教授团队一直关注“三药联合治疗方案”研究的前沿变化，对“三药联合治疗方案”的疗效非常认可。其团队在国内率先开展了“三药联合治疗方案”的临床应用，且开展了多项“三药联合治疗方案”治疗的临床研究，包括直肠癌的新辅助治疗及晚期肠癌的转化治疗等，已有超过500例患者的管理经验。

邓艳红教授认为，对于那些转化治疗的患者，需要争取更高的有效率，在耐受性较好的前提下，一般多会选择三药联合靶向治疗的方案；对于一般情况较差，总体治疗目标属于姑息治疗的患者，一般会选择两药方案联合靶向治疗。从TRIBE研究及TRIBE2研究结果可以看到，即使是姑息治疗，在患者能耐受的情况下，一线使用高强度的三药联合靶向方案，也能改善患者的生存预后。

据了解，邓艳红教授团队正在进行的三药联合EGFR单抗在RAS野生型初始不可切除肝转移患者中的有效率达95%，转化成功率达67%。“该研究结果已经在今年ASCO GI壁报展示，而刚刚结束的ASCO年会中报告的CELIM2研究结果也印证了我们的数据。”

为了更好地推动方案的应用和落地，邓艳红教授团队将启动中国人群的改良剂量的TRIBE研究（III期随机对照研究，TRIEB-C），以期待给出最适合中国人群的剂量和高级版证据。

“目前三药联合方案的研究多基因欧洲人群，标准的三药方案剂量是奥沙利铂 85mg/m 2 ，伊立替康的剂量是165mg/m 2 ，而氟脲嘧啶剂量为3200mg/m 2 ，这个剂量水平最不合理的地方在于，与两药相比奥沙利铂剂量维持不变的情况下，显著上调了5-氟尿嘧啶（5-FU）的剂量。按照这个剂量，导致3级以上粒细胞减少和腹泻高达50%和17%。”

邓艳红教授团队对FOLFOXIRI进行了改良，下调了5-FU和伊立替康剂量。“剂量调整后疗效是否会收到影响，就是我们最想解决的问题。同时，三药在中国人群的总体的疗效和安全性也需要更高级别的循证医学证据的数据。”

对于中国版研究TRIEB-C，邓艳红教授表示，期待研究是阳性结果，以改变中国晚期结直肠癌的临床实践。

专家简介

邓艳红教授

中山大学附属第六医院 肿瘤内科主任、主任医师，中国结直肠癌诊疗规范（2017版和2015版）专家组成员、中国老年医学会肿瘤分会副会长、中国南方肿瘤临床研究协会 (CSWOG)副秘书长及结直肠癌专业委员会副主委、广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员、广州市抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会委员、中国医师协会MDT专业委员会委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗青年委员、中国女医师协会消化肿瘤专业委员会委员、广东省医学会肿瘤学分会委员及生物标志学组副组长。

参考文献：

[1]Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, et al.Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3,randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2020; 21: 497–507.

[2]Jianwei Zhang, Yue Cai, Xiaoyu Xie,Huabin Hu, Yanhong Deng，TRIBE2 results and toxicity. Lancet Oncol .Vol 21 June 2020

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Sunny

责任编辑：Sharon

版权申明

本文原创 如需转载请联系授权

- End -