2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了备受瞩目的RATIONALE 304研究（NCT03663205）的详细结果，研究结果显示，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的无进展生存期（独立评审委员会评估）。接着在随后的CSCO大会上，又公布了由研究者评估的PFS和初步的OS数据。替雷利珠单抗联合化疗成为晚期非鳞NSCLC一线治疗又一新的选择。

中国医学论坛报特邀天津医科大学总医院钟殿胜教授带来RATIONALE 304研究解读，共话非鳞NSCLC一线免疫治疗的思考与决策。

钟殿胜 教授

天津医科大学总医院 肿瘤内科主任

博士生导师，教授

中华医学会肿瘤分会委员

中华医学会呼吸分会肺癌学组委员

中国抗癌协会天津化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会天津靶向专业委员会肺癌学组组长

中国医师协会天津精准医疗专委会副主任委员

担任“中国肺癌杂志”、“天津医药”和“国际肿瘤杂志” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委。先后在“Cancer Research”等杂志上发表了50余篇英文论文，共计发表论文90余篇。主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项。

0 1

医学论坛报：在非鳞NSCLC领域，免疫治疗可谓是攻城拔寨，循证医学证据非常丰富。而RATIONALE 304研究的成功又为临床医生和患者战胜非鳞NSCLC提供了新的选择，可否请您简单介绍一下RATIONALE 304研究？

钟殿胜教授：RATIONALE 304研究是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比单纯培美曲塞/铂类一线治疗晚期非鳞NSCLC的关键III期临床研究，研究共入组了334名非鳞NSCLC患者，以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=223）及单纯化疗组（B组，n=111），中位随访时间9.8个月（95%CI：9.23，10.38）。中期分析结果显示：在晚期非鳞NSCLC患者中，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可显著改善PFS，IRC评估的中位PFS为 9.7月 vs 7.6 月（P=0.0044；HR=0.645）。研究者评估中位PFS为 8.7月 vs 5.6月（P=0.0001；HR=0.561）（如图1），并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI：50.6，64.0）,其中CR达3.1%；中位DoR达8.5个月（95%CI：6.80，10.58）（如图2）；相较单纯化疗组患者，替雷利珠单抗联合化疗组患者OS有延长趋势，（P=0.0612，HR=0.685)，6个月OS率为 92.7% vs 84.6%（如图3），但目前随访时间较短，数据尚未成熟，期待后续的随访带来进一步惊喜。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加毒性，且没有发现新的安全性信号。

图1 IRC和研究者评估的PFS（ITT人群）

图2 IRC评估的疾病缓解（ITT人群）

图3 患者的总生存期（ITT人群）

0 2

医学论坛报：您在临床实践中，针对晚期非鳞NSCLC患者的治疗模式是如何决策的？

钟殿胜教授：从现有的循证医学证据来看，晚期驱动基因野生型非鳞NSCLC的治疗选择确实是有一种“乱花渐欲迷人眼”的感觉，化疗，免疫治疗，抗血管药物治疗，各种药物联合治疗等，治疗模式非常丰富。其中免疫可谓是近些年的明星疗法，而在免疫治疗领域，免疫联合化疗是目前应用人群最广（不限PD-L1表达），循证医学证据最为充分的治疗模式。KEYNOTE-189，IMpower130、RATIONALE 304，ORIENT-11、CameL等多项Ⅲ期临床研究均证实了免疫联合化疗的优效性，可谓是“百花齐放，百家争鸣”（如图4）。所以在临床实践中我们很自然的就会面临选择的“烦恼”，会对各个临床研究的结果进行比较。但需要注意的是，由于各临床研究的纳入人群、基线不完全相同，横向比较需谨慎，特别是与非鳞癌免疫治疗预后密切相关的PD-L1表达水平，各研究PD-L1表达水平人群分布比例存在差异，可能会影响整体人群的数据，所以就需要我们在同一PD-L1表达水平下比较各个研究的结果才更为客观。我们看到RATIONALE 304研究中的PD-L1人群表达分布与真实世界水平是非常接近的，替雷利珠单抗联合化疗能够改善不同PD-L1水平患者PFS（PD-L1≥50%，HR：0.308（95%Cl：0.167-0.567）；PD-L1≥1%，HR：0.549（95%Cl：0.347-0.869）；PD-L1＜1%，HR：0.758（95%Cl：0.469-1.224））。替雷利珠单抗联合化疗将成为非鳞NSCLC一线标准治疗的新选择（如图5）。

图4 免疫联合化疗一线治非鳞NSCLC研究汇总

图5 不同PD-L1表达水平下免疫治疗策略疗效汇总

0 3

医学论坛报：能否请您谈一下参与RATIONALE 304的感受？

钟殿胜教授：我们科室非常荣幸参加了替雷利珠单抗联合化疗治疗非鳞NSCLC的RATIONALE 304研究，有几点体会和大家分享；替雷利珠单抗联合化疗总体感觉治疗效果不错，试验组2例患者中有1例患者的PFS超过12个月，目前仍在观察随访中；安全性方面，免疫治疗相关的副作用不多，尤其是3~4级的irAE发生率很低，不良事件主要是与化疗药物相关（骨髓抑制为主）；另外，该研究允许交叉，几位化疗组中进展后的患者已交叉接受替雷利珠单抗治疗，目前正在随访中。从我们科室入组患者情况来看，替雷利珠单抗联合化疗能够显著改善患者生存，可以成为一线非鳞NSCLC患者治疗的新选择。

参考文献：

1.Shun Lu, et al. 2020 ESMO (RATIONALE 304).

2.Shun Lu, et al. 2020 CSCO (RATIONALE 304).

3.N Engl J Med, 2018. 378(22): 2078-2092（KEYNOTE-189）

4.Lancet Oncol, 2019. 20(7): 924-937(IMpower 130)

5.Caicun Zhou, et al. 2019 WCLC（CameL）

6.Li Zhang, et al. 2020 WCLC Presidential Symposium（ORIENT11）