*仅供医学专业人士阅读参考

使用激素，不能接种疫苗？

据非官方不严谨统计，近年来大众对于接种不同疫苗的需求日益上升。疫苗作为免疫学的最重大的应用之一，通过启动复杂的免疫过程使机体获得某种防护能力。在抗击新型冠状病毒肺炎 （下称“新冠”） 疫情的斗争中，我国目前已经接种超8亿剂次新冠疫苗。

听起来就很美妙，然而，并不是所有人都可以一起“苗苗苗苗苗”。特别是治疗风湿免疫病的免疫抑制剂和其他药物可能会抑制机体的免疫系统，影响抗体的产生，这让患者们非常困惑：我到底可不可以接种疫苗？

在2021欧洲抗风湿病联盟 （EULAR） 大会的分享中，来自俄勒冈州的团队分享了一则特殊的病例，或许可以对这一困扰风湿免疫病医患双方的难题进行解答。

案例分享

该银屑病关节炎患者，50岁，女性，既往有慢性阻塞性肺疾病 （COPD） 史，已经采用了很多种生物制剂，包括英夫利昔单抗及依那西普治疗无效，乌司奴单抗治疗仅能改善皮肤受累症状，对关节症状无效；阿达木单抗治疗起初有效，但是目前病情未能继续改善。此外，使用甲氨蝶呤治疗 （20mg/周，口服） 不完全有效，泼尼松治疗 （5mg/天） 有效，但减量后疾病加重。尽管患者已经尝试并正在使用多种药物控制病情，但银屑病关节炎仍处于病情活动期，患者疼痛加剧，晨僵持续90分钟，双膝部可见斑块状皮疹伴瘙痒。目前，腕关节、踝关节存在滑膜炎，并有趾炎，双膝斑块样银屑病。

图1：患者目前处于疾病活动期

患者疫情后有国际旅游计划，因此想要将生物制剂换为口服JAK抑制剂以方便旅行。按照国际旅游的健康安全惯例，患者咨询了出入境检疫人员，相关部门建议其接种甲型肝炎疫苗、伤寒疫苗、霍乱疫苗和黄热病疫苗 （后两者均为活疫苗） 。而患者本身因年逾五十，按照当地医疗健康建议应该接种带状疱疹疫苗。这下，患者可是实实在在犯了难：究竟她能否在按照规定接种疫苗后，如愿开始国际旅行？

而作为被咨询的一方，医生关注的核心问题不外乎以下几个：

①患者是否能接种活疫苗 （霍乱疫苗和黄热病疫苗） ？

②患者是否可以接种带状疱疹疫苗，如果可以接种，哪一种更适合她？

③患者接种疫苗期间，如何管理其银屑病关节炎治疗用药的方案，如何安排服药时机？

怎么样？看完这个病例的相关问题，是不是觉得眼前一黑？没关系，俄勒冈俄勒冈健康与科学大学的温斯洛普教授为大家抽丝剥茧解答疑惑。

每况日下：

新冠疫情尚未控制，患者如何适应危险“丛林”

教授面对患者的疑惑，第一反应和国内坚守在抗疫一线的同行一样：疫情当前，真的适合国际旅行吗？真需要接种疫苗的话，对这一患者而言，最应接种的应该是新冠疫苗，眼下在美国接种的新冠疫苗主要是辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗。

图2：mRNA疫苗的作用机制[1]

鉴于患者本人接种新冠疫苗的意愿似乎并没有接种其他几种疫苗的意愿强烈，教授列举几种新冠疫苗的Ⅲ期数据 （安全性及有效性数据） ，其中：辉瑞的BNT162b2 mRNA疫苗间隔21天接种两剂，受试者共计38955名，中期分析94名受试者期有效性达90%；莫德纳的mRNA疫苗间隔28天接种两剂，受试者共计25645名，中期分析95名受试者有效性达94%；阿斯利康腺病毒疫苗间隔28天接种两剂，在英国的试验中2700多名受试有效性达90%。

巴西的8900多名受试者有效性为62%，美国本土的中期分析结果有效性为76% （备注：英国的有效性数据由两种不同剂量的结果综合而得出，并且减半剂量数据优于原剂量，故此数据仅供参考） ；强生腺病毒疫苗Ad26.COV2.S接种一剂，美国试验的有效性72%，南非的有效性57%；诺瓦瓦克斯的NVX-CoV2373重组疫苗间隔21天接种2剂，英国试验的有效性89%，南非的有效性为60%。列举这些数据的目的非常直接——建议该患者优先接种新冠疫苗。

同时，温斯洛普教授也阐述了新冠疫苗的不良反应文献，着重强调了免疫性血栓性血小板减少症的相关数据：阿斯利康疫苗的该症发生率1/100000，且其中大部分为年龄小于60岁的女性受试者，而强生疫苗的总体发生率为1/1000000，主要发生人群为年轻女性，但是如果将受试者以小于50岁女性分组，这个概率则会升高7倍。关于这一数据的“女性不友好”，教授给出的建议也非常简单——换一种新冠疫苗接种。

总体而言，温斯洛普教授认为新冠病毒的变异毒株层出不穷，并且担忧这可能会使病毒的传播性更强。因此，面对新冠疫情的进展，温斯洛普教授用“丛林”描述当下患者所处的环境。众所周知，适者生存是丛林法则的最核心的理念，风湿免疫病患者也同样生存于这一危机四伏的丛林中，是否需要接种新冠疫苗增强适应能力，答案显而易见！

“内力不足”：

风湿病患者的其他防身之物

风湿病的患者在大多数情况下，本就属于武功被废的“内力不足”状态：需要使用改善病情抗风湿药 （DMARDs） 、糖皮质激素和免疫抑制剂等药物调节处于紊乱中的免疫系统。

小说中最喜欢提及的话“人在江湖飘，哪能不挨刀”在他们身上十分生动，机体的防御能力下降，却依然要面对环境中的危机四伏。因此，温斯洛普教授认为，这一类患者除了新冠疫苗外，还需要其他疫苗作为“防身之物”，以确保他们有一定的自我保护能力：

①日常生活需要接种的疫苗：流感疫苗、肺炎疫苗、带状疱疹疫苗、乙肝疫苗 （有感染风险者）、 百日咳疫苗。

②国际旅行时可能需要接种的疫苗：伤寒疫苗 （处于免疫抑制状态的患者不可选择口服剂型）、 黄热病疫苗 （视旅游目的地而定，免疫抑制者不可接种）、 甲肝疫苗、乙脑疫苗、狂犬病疫苗。

教授认为，风湿免疫病患者考虑旅游需要接种的很多疫苗时，可根据目的地来考量具体的接种。而风湿免疫病患者接种疫苗，会不会因为其治疗用药而影响到疫苗接种呢？

知守其要：

风湿病患者了解这些试验结果再接种准没错

讲了这么多，风湿免疫病患者的治疗用药会影响疫苗的效果吗？温斯洛普教授列举了一些研究，通过阐述风湿免疫病患者接种不同疫苗的现有临床研究数据，帮助大家理解这一问题。

1

TNF抑制剂

在一项队列研究中，研究者对接种不同疫苗的3组受试者的抗体滴度进行了监测 （其中2个试验组受试者使用非甾体抗炎药和强的松情况无差异） ，结果证明：除A/H1N1疫苗外，使用肿瘤坏死因子 （TNF） 抑制剂的患者接种其他疫苗4周后的抗体平均几何滴度低于健康对照组和未使用TNF抑制剂组 （差异有统计学意义） ，但是对比各组接种4周后的保护率无统计学差异。这说明TNF抑制剂的确可以降低接种相关疫苗后产生的抗体量，但是并不影响相关疫苗产生保护效应。

图3：TNF拮抗使用组、未使用TNF拮抗剂和健康对照组接种疫苗前后抗体滴度对比[2]

一项观察合并炎症性肠病 （IBD） 的新冠病毒感染者相关血清抗体水平的试验中，研究者发现英夫利昔单抗治疗组的新冠病毒抗体水平显著低于维多利珠单抗治疗组，并且合并使用甲氨蝶呤等免疫抑制剂可进一步减弱英夫利昔单抗治疗患者对新冠病毒感染的血清学反应，只有三分之一的患者可检测出新冠病毒抗体。而英夫利昔单抗治疗的IBD患者无论接种mRNA疫苗还是接种腺病毒疫苗，抗体浓度和血清转化率都比维多利珠单抗低 [3] 。

图4：维多利珠单抗治疗的患者检测阳性后4周，抗体反应性增加，而英夫利昔单抗治疗的患者未发生同样的情况[4]

2

甲氨蝶呤

在一项未正式发表的试验中，温斯洛普教授和其所在的团队发现：在以H1N1、H3N2和其他优势毒株的相关疫苗作为抗原时，接种时甲氨蝶呤停药2周的试验组比未停药的对照组的免疫反应占优势，这也许可以为风湿免疫病患者接种疫苗时的治疗药物管理提供启发。

图5：接种时停药2周的患者免疫应答优于未停药组，且均具有统计学意义

3

JAK抑制剂

在一项观察JAK抑制剂托法替尼对特定疫苗免疫原性影响的试验中，研究者将符合入组条件的类风湿关节炎 （RA） 受试者，随机分为未使用DMARDs （n=50） 、单独使用甲氨蝶呤 （n=50） 、单独使用托法替尼 （n=50） 和托法替尼联合甲氨蝶呤 （n=50） 组，治疗28天后接种23价流感疫苗 （PPSV-23：可预防乙型流感、H1N1及H3N2病毒感染） ，并在接种后35天使用血凝抑制法测量抗体滴度，发现使用托法替尼或者甲氨蝶呤确实会影响RA受试者对PPSV-23的免疫反应。温斯洛普教授直言，他更希望看到托法替尼5mg的试验结果是否会有不同。

图6：不同条件干预下患者接种疫苗后35天抗体滴度的结果[5]

而在他另外一项未发表的研究中，结果显示在使用托法替尼的受试者中，13价肺炎疫苗 （PCV-13） 的免疫原性优于PPSV-23，其接种后31天的受试者免疫反应更加“给力” （fairly robust） 。

图7：PCV-13与托法替尼的相关试验数据（未正式发表）

4

利妥昔单抗

早在2010年，一项由约翰霍普金斯大学团队开展的研究在破伤风疫苗和PPSV-23之间找到了蛛丝马迹：研究纳入了103名RA受试者，以利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗与单用甲氨蝶呤治疗对比，发现利妥昔单抗可降低受试者对PPSV-23的体液免疫，但是对于破伤风疫苗则没有这一负面影响。

因此，研究者认为，类似于PPSV-23这一类多糖疫苗，应该在使用利妥昔单抗之前接种。而温斯洛普教授认为，利妥昔单抗对疫苗接种的这种影响尤其在起初使用利妥昔单抗的几个月内显著，所以他的经验是：尽量在使用利妥昔单抗之后相当一段时间再接种，越久越好。

图8：使用利妥昔单抗可减弱患者体液免疫[6]

5

托珠单抗

白细胞介素 （IL） -6受体抑制剂托珠单抗表现较好，研究观察到无论是否联合使用甲氨蝶呤，托珠单抗都不会降低RA患者对于PPSV-23的免疫反应，因此研究者认为使用托珠单抗的RA患者接种PPSV-23有效[7]。

简要阐述了DMARDs对风湿病患者接种疫苗的影响后，相信屏幕前的你已经对开篇的疑问了然于胸。那么，这位患者能不能接种带状疱疹疫苗呢？克利夫兰医学中心的一项研究发现，对包括RA在内的多种风湿免疫病患者接种重组带状疱疹疫苗 （RZV） 后，12周内疾病发作并非罕见[8]，因此对此类患者接种RZV时应当充分考虑用药和疾病复发。

图9：接种RZV的风湿病患者12周出现疾病复发的情况及其他信息概览

而根据2020年美国风湿病学会 （ACR ）发表的一项试验，对40名使用JAK抑制剂的RA患者 （平均年龄62.3岁，且其中将近八成都是女性） 和20名对照组RA患者接种Shingrix带状疱疹疫苗后，试验75%观察到阳性体液免疫，而对照组观察到100%阳性体液免疫 （p=0.014） 。试验过程中，大部分报告疫苗相关的轻中度不良反应 （注射处红痛、头痛、发热） 者均能在不干预的情况下缓解，并且试验组无受试者病情恶化或爆发。因此，使用JAK抑制剂的RA患者接种带状疱疹疫苗不仅免疫反应令人满意，接种2剂的耐受度也颇为良好[9]。

至于风湿免疫病患者接种新冠疫苗的相关建议，温斯洛普教授推荐参考 ACR 的相关指南 （如下表） 。临床面对同类患者的咨询时，各位小伙伴也可同时参考我国现行《新冠病毒疫苗接种技术指南 （第一版） 》关于慢性病及免疫受损人群的相关接种建议哦！

表1：使用免疫调节剂治疗风湿和肌肉骨骼疾病患者接种新冠疫苗的用药和接种指南*

*当患者有疾病控制足够稳定时，可以短期停药；如果不符合这一原则，则根据具体情况决策；

**在接受强的松等效剂量≥20mg/天的患者，没有达成共识；

IL-6R=sarilumab;tocilizumab;IL-1R=anakinra,canakinumab;IL-17=ixekizumab,secukinumab;IL-12/23=ustekinumab;IL-23=guselkumab,

rizankizumab;JAKi=baricitinib,tofacitinib,upadacitinib

细心的小伙伴可能发现了，ACR的指南中对于泼尼松等效剂量≥20mg/天的疫苗接种建议尚未达成一致，因此温斯洛普教授在此引用了一项未经同行审议的最新研究供参考。

该研究对133名慢性炎症疾病受试者和53名健康对照受试者进行观察，在接种mRNA疫苗前后分别取受试者血清进行分析。研究发现，与对照组相比，使用糖皮质激素的试验组体液免疫反应降低10倍 （p＜0.0001） 。同时观察到，使用JAK抑制剂和甲氨蝶呤等药物也会降低抗体滴度 （分别为p＜0.0001，p=0.0023） ，而生物制剂 （如TNF抑制剂、IL-12/23抑制剂和整合素抑制剂） 等对抗体的形成和中和作用影响不大[10]。

拍板定案：这名患者该怎么做？

经过长达千字的信息恶补，你现在知道该如何向这名50岁的银屑病关节炎患者提供建议了吗？温斯洛普教授认为，虽然霍乱疫苗在接种后3个月内的有效性可达80%，但是患者没有必要接种，原因如下：霍乱疫苗是活疫苗，并且预防霍乱的方式有许多种，无需仅仅依靠疫苗进行防护。至于黄热病疫苗，这名患者也不能接种，原因很简单：免疫抑制状态的患者不能接种活疫苗。

而分享中提到的两种带状疱疹疫苗：默沙东的Zostavax和葛兰素史克的Shingrix，教授更推荐接种后者，并且尽量在使用DMARDs之前接种。如此推荐的原因主要是：后者在临床试验中表现的免疫原性更好，并且不是活疫苗，这对于免疫抑制的患者而言简直是绝配，而前者对于TNF抑制剂的使用患者而言可能会引发损害。而关于这名患者使用的甲氨蝶呤，可以参考分享的内容，结合具体情况分析。关于泼尼松的使用，已有许多研究证实5mg的剂量不会影响疫苗接种效果。因此面对此类患者时，低剂量使用的糖皮质激素不应成为困扰医患双方的问题。

专家点评

风湿病患者能否接种疫苗，需要综合多方面因素包括特定病原体感染风险高低、风湿病疾病活动度、免疫抑制药物对于抗体产生的潜在影响以及疫苗本身特点。鉴于风湿病患者机体防御感染的能力下降，在疾病稳定期接种某些特定的灭活疫苗以降低感染风险已成为共识。免疫抑制药物包括生物制剂对疫苗接种效果影响的数据也层出不穷，为临床医生决策提供了一定参考。

2021年EULAR会上温斯洛普教授分享了关于免疫抑制药物对于机体针对疫苗免疫应答影响的一些代表性研究，研究数据提示甲氨蝶呤、托法替布、利妥昔单抗可降低机体针对某些疫苗的免疫应答，而肿瘤坏死因子抑制剂以及IL-6受体拮抗剂对于疫苗所产生的保护作用无显著影响。

关于免疫抑制人群接种新冠疫苗目前ACR已发表了相关指南供参考，但值得注意，关于风湿病患者新冠疫苗接种数据的相对缺乏，ACR指南的证据级别并不高，且ACR指南中对于强的松等效剂量≥20mg/天的接种建议尚未达成一致。

因此，在临床实践当中，风湿病患者是否适合接种某种特定疫苗，其所使用的免疫抑制药物是否需要调整，应综合多方面因素权衡利弊后进行个体化建议。

专家简介

姚海红教授

  • 北京大学人民医院风湿免疫科，副主任医师，副教授

  • 副主编风湿病著作1部，参编风湿病学著作3部，参编“十三五”全国高等医学院校本科规划教材1部，参译《凯利风湿病学》

  • 发表中英文学术论文20余篇

  • 主持国家自然科学基金、北京大学临床+X基金

  • 中国医师协会风湿免疫医师分会影像学组委员

  • 北京中西医结合学会风湿专业委员会青年委员

  • 北京医学教育协会风湿病学专科委员会委员

  • 香港大学访问学者

参考资料：

[1]CAS.2020.Meet the mRNA vaccine rookies aiming to take down COVID-19.[DB/OL]:https://www.cas.org/resource/blog/covid-mrna-vaccine,2020-12-04/2021-06-07.

[2]Gelinck L B S,Van Der Bijl A E,Beyer W E P,et al.The effect of anti-tumour necrosis factorαtreatment on the antibody response to influenza vaccination[J].Annals of the rheumatic diseases,2008,67(5):713-716.

[3]Kennedy N A,Lin S,Goodhand J R,et al.Infliximab is associated with attenuated immunogenicity to BNT162b2 and ChAdOx1 nCoV-19 SARS-CoV-2 vaccines in patients with IBD[J].Gut,2021.

[4]Kennedy N A,Goodhand J R,Bewshea C,et al.Anti-SARS-CoV-2 antibody responses are attenuated in patients with IBD treated with infliximab[J].Gut,2021,70(5):865-875.

[5]Winthrop K L,Silverfield J,Racewicz A,et al.The effect of tofacitinib on pneumococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis[J].Annals of the rheumatic diseases,2016,75(4):687-695.

[6]Bingham III C O,Looney R J,Deodhar A,et al.Immunization responses in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab:results from a controlled clinical trial[J].Arthritis&Rheumatism:Official Journal of the American College of Rheumatology,2010,62(1):64-74.

[7]Mori S,Ueki Y,Hirakata N,et al.Impact of tocilizumab therapy on antibody response to influenza vaccine in patients with rheumatoid arthritis[J].Annals of the rheumatic diseases,2012,71(12):2006-2010.

[8]Lenfant T,Jin Y,Kirchner E,et al.Safety of recombinant zoster vaccine:a retrospective study of 622 rheumatology patients[J].Rheumatology,2021.

[9]Källmark H,Gullstrand B,Nagel J,et al.Immunogenicity of Adjuvanted Herpes Zoster Subunit Vaccine in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Janus Kinase Inhibitors and Controls:Preliminary Results[abstract].Arthritis Rheumatol.2020;72(suppl 10).https://acrabstracts.org/abstract/immunogenicity-of-adjuvanted-herpes-zoster-subunit-vaccine-in-rheumatoid-arthritis-patients-treated-with-janus-kinase-inhibitors-and-controls-preliminary-results/.Accessed June 9,2021.

[10]Deepak P,Kim W,Paley M A,et al.Glucocorticoids and B Cell Depleting Agents Substantially Impair Immunogenicity of mRNA Vaccines to SARS-CoV-2[J].medRxiv,2021.

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：桂枝

本文审核+点评：姚海红教授 北京大学人民医院风湿免疫科

责任编辑：卡带

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