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《大国新药》第四期栏目《连续反应技术在制药业的生态革命》即将于12月30日19:30开播，敬请关注。
在上一期文章中，我们深入介绍了治疗骨髓纤维化和血小板增多症的创新靶点LSD1，和针对该靶点的潜力新药bomedemstat（详见：）。本期文章则将目光转向一个更加“冷门”的创新靶点—CD6和该靶点进展最快的抗体药物itolizumab。目前，除了itolizumab外，该靶点目前全球仅有两款产品处于临床前研究阶段。
No.1
CD6靶点与CD6-ALCAM通路
上个世纪80年代，CD6作为T细胞抗原被首次鉴定出来，并发现其与CD5具有相似的细胞表达模式。CD6是一种1型跨膜糖蛋白，并作为T细胞抗原受体信号通路的一部分发挥作用。CD6在细胞外部分包含三个富含半胱氨酸的清道夫受体（SRCR）结构域，该结构域也高度糖基化，具有七个推定的N-糖基化位点。
CD6的主要细胞外配体是免疫球蛋白超家族（IgSF）分子CD166，也称为活化白细胞粘附分子（ALCAM）。ALCAM在激活的白细胞和胸腺上皮细胞上表达，并在脾脏、淋巴结、扁桃体、消化道上皮、乳腺、肝脏、胰腺、肾脏、皮肤和大脑中分布。二者结合模式如下图：
CD6可能拥有已知白细胞受体中最长的细胞质侧尾部结构，其中包含了9个酪氨酸残基。磷酸化后可对接SLP76、TSAD、GADS、GRB2和SHP1的SH2结构域。此外，CD6还可通过C-末端序列与支架蛋白Syntenin的PDZ结构域结合。
作为一种共刺激受体，CD6独特地调节T细胞活性和体内转运，是调节自身免疫反应中心的效应性T细胞（Teff）的关键检查点。而ALCAM作为CD6的配体，在造血组织（如抗原呈递细胞）上表达，对T细胞上的免疫突触的形成和共刺激十分重要。ALCAM与CD6的结合导致与T细胞活化、增殖、分化和存活相关的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的下游激活。临床前和临床研究表明，阻断CD6-ALCAM通路可选择性抑制致病性Teff细胞的激活和转运，同时保留Treg细胞的重要调节功能，从而保持免疫系统平衡。
基于CD6-ALCAM通路调节T细胞活性和转运的机制，这一信号通路被认为是多种免疫炎症疾病发病机制的核心。已有研究发现，CD6在活化的T效应细胞（Teff）上高表达并与自身免疫反应级联放大有关。
No.2
GvHD与CD6
移植物抗宿主病（GvHD）是造血干细胞移植（HSCT）后最常见的并发症，捐赠者移植物中的T细胞会将GvHD患者的靶细胞（主要是皮肤、肠道等部位）作为目标进行攻击。进而导致患者出现皮疹、恶心、腹泻等症状。根据症状，GvHD可分为急性（aGvHD）和慢性（cGvHD）两种。临床上通常使用类固醇药物治疗aGvHD。
HSCT前的预处理对于根除潜在疾病和支持供体细胞的植入而不被受体排斥至关重要。然而，预处理方案会对宿主组织造成严重损害，导致TNF和IL-1等炎性细胞因子的释放。这些细胞因子进一步激活宿主抗原呈递细胞（APC），后者激活移植物中的成熟供体T细胞并使其分化。最终导致宿主身体被攻击。
而研究发现，接受HSCT后不久，CD6就会在T细胞上表达，而在HSCT前体外去除CD6+供体细胞可降低aGvHD的发病率。此外，CD6-T细胞的增加与aGvHD发病水平的降低相关。基于上述发现，调节CD6-ALCAM通路的活性具有改善aGvHD的可能性。
No.3
Itolizumab
Itolizumab是由Biocon Biopharmaceuticals开发的一款全球首创CD6单克隆抗体药物。该药已于2013年在印度获批上市，并先后于2013年和2020年获批银屑病和新冠病毒适应症。该药在美国、加拿大、澳大利亚等地的权益已于2017年授予Equillium，并用于aGvHD、不受控制的中度至重度哮喘、系统性红斑狼疮等适应症的开发。其中，在2019年2月，其治疗和预防aGvHD适应症获FDA的Orphan Drug认证。
Itolizumab靶向CD6-ALCAM信号通路，选择性下调致病性Teff，同时保留对维持平衡免疫反应至关重要的Treg细胞，在恢复正常的免疫功能的同时避免了系统性的免疫抑制。
临床前研究显示，阻断CD6可抑制Teff细胞增殖，同时，下调有助于Teff细胞发育的多条信号通路并伴随着促炎性Teff细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-17的分泌减少。此外，抑制ALCAM与CD6的结合可调节淋巴细胞的转运，减少Teff细胞在炎症组织的浸润。
2019年3月，Equillium与Biocon合作启动了一项开放标签、多中心随机、贯序分配、双盲、安慰剂对照Ib/II期研究（NCT03763318），以评估Itolizumab治疗新诊断aGvHD患者的安全性、耐受性、PK、PD和有效性。
2021年12月，公司在ASH年会上公布了Ib期研究的积极数据。共25名接受 itolizumab（0.4、0.8或1.6 mg/kg）治疗的患者的数据显示，在严重aGvHD患者中itolizumab的耐受性良好，2名（8%）患者出现治疗相关的严重不良事件，无患者因治疗相关不良事件死亡。
在有效性方面，在首次使用类固醇后3天内接受治疗的患者 (n=18)，第29天的完全缓解率（CR）为 61%（11/18）。
在第169天接受评估的所有患者中，50%（11/22）患者达到CR，总生存率（OS）为64%（14/22），非复发死亡率（NRM）为36%。
此外，观察到CD4+T细胞上CD6表达的剂量依赖性降低、Treg与Teff细胞比率的增加等现象，与itolizumab的治疗机制相符。
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参考资料
1. biocon.com
2. my.clevelandclinic.org
3. CD6 as a therapeutic target in autoimmune diseases: successes and challenges. BioDrugs. 2013 Jun
4. Itolizumab, a Novel Targeted Anti-CD6 Therapy, in Combination with Corticosteroids, is Well Tolerated, with Rapid Pharmacodynamic and Clinical Response in Newly Diagnosed Acute Graft-Versus-Host Disease
5. Antigenic Modulation of CD6 by Itolizumab is a Novel Mechanism for Effector T Cell Inhibition
6. Pathophysiology of GvHD and Other HSCT-Related Major Complications. Front Immunol. 2017 Mar
7. CD6, a Rheostat-Type Signalosome That Tunes T Cell Activation. Front Immunol. 2018 Dec
8. 公司公告
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