撰文 | 雪月
责编 | 兮
己糖激酶(Hexokinases ，HK) 是糖酵解催化反应的关键激酶，限制糖酵解的速度。其中一个家族成员HK2会被多种环境刺激以及信号通路激活，其中包括炎症环境。除却HK2的代谢功能外，它还是细菌细胞壁成分的受体，并且可以抵抗线粒体介导的细胞死亡。抑制HK 活性会阻碍免疫细胞激活，促进李斯特菌感染。有研究发现高血糖和高糖酵解水平与肠道感染风险增加相关。
2021年11月29日，来自德国Kiel大学的Felix Sommer团队在Cell Metabolism上发表题为 Microbial regulation of hexokinase 2 links mitochondrial metabolism and cell death in colitis的文章。该研究发现HK2的表达受到细菌代谢物丁酸盐的抑制，从而降低炎症中线粒体相关细胞死亡。
因为HK2的全敲的小鼠会胚胎致死，以及肠道中HK2主要表达在上皮细胞。于是作者首先使用肠道上皮细胞特异性敲除HK2的小鼠进行探索。静息状态下，HK2敲除小鼠没有炎症相关的异样，除了糖耐受力上升。DSS诱导的肠道炎症模型中，HK2敲除组小鼠的疾病程度明显低于对照组。UC和CD的病人样本分析都表达HK2的表达明显高于健康组。转录组分析表达HK2敲除组细胞死亡相关通路相较于对照组明显下降。TUNEL染色表明HK2敲除组肠道隐窝顶端凋亡细胞明显减少。这一现象也与HK2的表达定位相一致。
接下来作者利用类器官和肠道上皮细胞系Caco2研究发现，TNF可以明显刺激HK2的表达，敲除HK2会导致线粒体相关细胞死亡的标志物PARP1表达明显低于对照组。敲除HK2不影响细胞的糖酵解功能，但是线粒体基础呼吸以及线粒体最大呼吸都明显降低，这表明线粒体电子传递链受损。转录组分析发现HK2敲除会导致调控线粒体通透性相关基因表达下降。
肠道菌群是肠道炎症的一个重要因素，作者接下来开始探索HK2表达与肠道菌群关系。作者发现相较于无菌小鼠肠道中HK2的表达，SPF小鼠HK2肠道和回肠中上皮尖端部位明显上升。但是HK2的缺失则不会影响肠道菌群组成。经过层层筛选作者发现粪肠球菌KB1可以诱导HK2的表达，而众所周知能够产生短链脂肪酸的Clostridium innocuum I46 和Flavonifractor plautii YL31则能够显著抑制HK2的表达。而体外实验发现, 乙酸盐能够上调HK2，丁酸盐下调HK2。用含有丁酸盐的饲料喂食小鼠验证了丁酸盐能够下调HK2的表达。体内实验进一步研究发现丁酸盐能够通过下调HK2的表达而抑制肠道炎症的发生。由于丁酸盐能够直接作用于组蛋白去乙酰化酶，作者最后用不同的HDAC抑制剂筛选发现丁酸盐可以作用于HDAC8抑制HK2的表达。
本研究阐明了细菌代谢产物丁酸盐对机体有益作用的分子机制，通过作用于HK2抑制线粒体相关细胞死亡的发生，从而抑制肠道炎症水平。为靶向HK2开发相关治疗方案奠定基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.11.004
制版人：十一
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