*仅供医学专业人士阅读参考

自2005年全球第一个胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 上市以来，若干个GLP-1RA紧随其后。目前中国已上市8种GLP-1RA，种类繁多，可以在一定程度上满足2型糖尿病患者的不同治疗需求。根据结构特点分类，有人源性、动物源性的；根据作用时间分类，有长效的、短效的；根据用药频次，有日制剂和周制剂；根据药物分子量的大小分类，有小分子的、大分子的。这些GLP-1RA都有一个共同的特点，即都是皮下注射制剂。事实上，就药物研发的角度而言，从皮下注射日制剂到皮下注射周制剂已经有了技术上极大的突破和创新，但仍会有一部分患者因为恐惧注射，即使血糖控制不理想也始终停留使用口服降糖药治疗阶段。因此，为了提高患者降糖疗效和依从性，进一步满足口服药患者的治疗需求，诺和诺德公司再次科技创新，研发出GLP-1RA的口服剂型，之前本刊已对司美格鲁肽片的研发技术做过几次介绍，今天本刊特邀请北京医院纪立伟主任，结合一些Ⅰ期Ⅱ期临床研究重点介绍研究人员如何确定司美格鲁肽片的安全性和相关剂量[1]。

与众不同之胃内吸收

为了探索司美格鲁肽片吸收的解剖部位，研究人员在人类和各种犬类模型上进行了一系列的研究。受试者在空腹状态下用240ml水单次送服司美格鲁肽片 （10mg 司美格鲁肽+ 300mg SNAC） [SNAC, N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠] ，在所有受试者的胃内均观察到片剂崩解 （CTE） 完全，平均CTE时间为57分钟。SNAC是跨细胞吸收增强剂。如闪烁图像 （图1） 显示，在受试者胃中，给药2分钟后没有发生CTE，而给药140分钟后没有完整的片剂核，意味着140分钟内司美格鲁肽片完全在胃内崩解。研究人员在犬类模型中进行了跟踪片剂崩解的磁监测研究，进一步支持了这一发现[2]。目前虽然没有直接证据证明司美格鲁肽片不到达肠道，但来自闪烁试验的结果显示，100%的受试者胃中都发生了CTE，这提示了药片到达胃以外 （如肠道） 的可能性很低。

图1. 健康受试者给药后不同时间胃内药片崩解情况闪烁图像

为了研究药物浓度和药物崩解动力学之间的时空相互作用，研究人员把比格犬麻醉后给药，30分钟后分别在司美格鲁肽片下方0cm处以及离药片3cm和6cm处进行胃液抽吸并检测。结果显示，离药片越近司美格鲁肽和SNAC浓度越高 （图2） ，这表明了司美格鲁肽片在胃内吸收部位的局限性和非弥散性。

图2. 药物浓度和药物崩解动力学关系

另外，研究人员观察到给药后，司美格鲁肽免疫反应局限在片剂下方和邻近区域，即离药片越近的部位，司美格鲁肽染色越明显 （图3左） 。 （图3中） 展示 胃粘膜上皮细胞的胞质免疫反应，提示细胞可以摄取吸收司美格鲁肽。给药5 min后在胃的固有层粘膜血管内检测到司美格鲁肽 （图3右） ，并在体循环中可检测到司美格鲁肽 （约1000 ~ 2000 pM） ，证实其显著的早期吸收。

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图3. 司美格鲁肽在犬胃粘膜的吸收和定位

左：片剂下方局部3F15司美格鲁肽免疫荧光反应（红色）。4′，6-二氨基-2-苯基吲哚染色细胞核（蓝色）。比例尺：2mm。

中：黏膜细胞（白色箭头标记）内可见3F15免疫荧光反应(红色)。3F15还检测到上皮下毛细血管中的司美格鲁肽（白色星号）。比例尺：40μm。

右：从63倍焦距 11-μm z堆栈的最大投影图像，显示司美格鲁肽（红色）位于平滑肌肌动蛋白（绿色）标记的血管（白色箭头标记）内。比例尺：40μm。

SNAC与司美格鲁肽分子之天作之合

本刊之前就SNAC促进司美格鲁肽片的胃内吸收曾做过详细的阐述（详见）。有趣的是，研究人员发现，司美格鲁肽与SNAC之间的结合就像量身定制的一样，迄今为止具有“唯一性”。我们知道司美格鲁肽分子是在天然GLP-1的第26位连接了一个C18脂肪二酸侧链以促进其和白蛋白结合。跨细胞吸收增强剂——SNAC具有膜流化效应，可帮助司美格鲁肽分子插入细胞膜。SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合确保后者药物分子有效的膜插入及渗透。在司美格鲁肽浓度不变的情况下，研究人员发现增加SNAC的浓度会使其表观分子质量减低，这是由于司美格鲁肽从寡聚态向单体化形态转变的原因（图4）。很遗憾,到目前为止，其它的GLP-1RA如利拉鲁肽，因其C16单酸酰化而不太容易被SNAC单体化，所以即便其与SNAC一起制备，也很难实现口服后在胃内吸收[3]。因此，目前只有SNAC和司美格鲁肽制成了唯一的GLP-1RA口服制剂。

图4.SNAC对司美格鲁肽表观分子量的影响

左：纵坐标：通过核磁共振（NMR）和动态光散射（DLS）测量的司美格鲁肽归一化1/D，横坐标：不同暴露浓度的SNAC。

右：在无和有SNAC情况下，用解析式超离心法测量司美格鲁肽沉降系数分布。

为了避免对周围胃黏膜组织损伤，吸收促进剂SNAC需要满足可逆性的条件。对大鼠胃黏膜细胞进行体外试验，给药方案如图5，添加SNAC后10min去除，此后在10/30/60min分别加入司美格鲁肽，测定其表观渗透系数 （Papp） ，结果提示：在第10min时司美格鲁肽渗透率显著升高，但到30/60min后其Papp再次回归到无SNAC的水平，说明SNAC促进司美格鲁肽吸收是快速且可逆的 （图5） 。

图5. SNAC促吸收作用可逆

司美格鲁肽单次给药后，其血浆浓度快速升高证实了其早期就能够被全身快速吸收，因其半衰期为一周，因此进入体循环后可见其消除明显放缓 （图6左） 。而同样SNAC单次给药后也呈现出较快的药物浓度的提高，但与司美格鲁肽不同的是，其表现出快速消除的态势，暴露时间约为4~6小时 （图6右） 。

图6. 单次给药早期吸收后平均血浆浓度

司美格鲁肽片连续给药10周后达稳态期，图7中的曲线是最后一次给药后的24小时司美格鲁肽血药浓度曲线，结果显示司美格鲁肽片血药浓度在一天24小时平稳 （图7） ，证实司美格鲁肽片剂适合每日一次给药，且T2DM患者与健康受试者血药浓度相似。

图7. 司美格鲁肽片给药达稳态后24小时血药浓度曲线

*所有剂量均需递增，5mg每日一次起始，每周剂量翻倍递增，40mg组需20mg治疗2周加量至到40mg。

综上，在吸收促进剂SNAC的帮助下，司美格鲁肽片口服后可快速入血，且每日一次给药其血药浓度可以保持平稳。

合适的才是最好的——SNAC和司美格鲁肽之剂量确定

1

SNAC 300mg剂量的确定

研究人员已明确了SNAC对司美格鲁肽的促进吸收作用，那么多大剂量的SNAC，才可以使得司美格鲁肽达到最高血浆暴露量呢？健康受试者单剂量口服5mg司美格鲁肽+150/300mg SNAC后，研究人员发现较150mg SNAC剂量而言，司美格鲁肽片与300mg SNAC搭配可使司美格鲁肽血浆浓度升得更高 （图8左） ，而更高剂量的SNAC 600mg反而使司美格鲁肽血浆浓度降低 （图8右） [4]。300mg的SNAC可以通过避免盐析效应和沉淀来促进司美格鲁肽片有效成分的吸收。通过以上研究，最终选定使用300mg SNAC与司美格鲁肽进行组合。

图8. 不同剂量的SNAC对司美格鲁肽血浆暴露浓度的影响

2

司美格鲁肽3mg，7mg，14mg剂量的确定及安全性探索

那么司美格鲁肽分子的剂量又是如何确定的？通过一系列有关司美格鲁肽片的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究可以解答这个疑问。

Ⅰ期临床研究单次给药试验包括第1a、1b和第2部分 （图9） 。在1a部分中，采用四个剂量组逐步递增，与安慰剂进行对比测试。在获得司美格鲁肽的初步药代动力学数据后，继续下一个剂量水平的探索 （下图左） 。在第1b部分中，额外增加三个剂量组进行了测试 （下图中） 。在第2部分中，从第1部分中选择三个安全组剂量再以平行设计进行重复检测 （下图右） 。在每个剂量组中，受试者随机口服司美格鲁肽片或含有匹配剂量SNAC的安慰剂。第2部分还包括两个额外的剂量组 （静脉注射和皮下注射组） ，以研究司美格鲁肽片的绝对和相对生物利用度。

图9. 司美格鲁肽片Ⅰ期临床研究设计

Ⅰ期临床研究证实口服司美格鲁肽在两部分试验中都是安全的，耐受性良好。大多数不良事件 （AEs） 都很轻微，最常见的不良事件是胃肠道不适。这些均符合GLP-1RA类药物的预期。健康受试者和T2DM受试者口服司美格鲁肽片的药代动力学特性具有可比性，支持每日一次口服给药[4]。

Ⅱ期临床研究纳入632例生活方式干预或口服二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者，应用不同剂量的司美格鲁肽后测定26周时糖化血红蛋白（HbA1c）和体重变化。口服司美格鲁肽片采用双盲对照，而皮下注射司美格鲁肽是开放标签[2] （图10） 。

图10. 口服司美格鲁肽Ⅱ期临床研究设计

司美格鲁肽片的标准递增方案为2.5mg/5mg起始，4周递增，最终剂量为2.5/5/10/20/40mg。皮下注射司美格鲁肽沿用临床成熟的递增方案，0.25→0.5→1.0mg。结果显示口服司美格鲁肽片总体降低HbA1c0.4%~1.6%，且随着剂量递增，降糖效果呈增强趋势。所有治疗组降糖效果均显著优于安慰剂对照组，同时，在5mg及以上剂量的司美格鲁肽片及司美格鲁肽注射周制剂均可以实现80%以上HbA1c达标率[2] （图11） 。

图11. 不同剂量的口服司美格鲁肽降糖疗效

在第26周测定体重变化情况，发现司美格鲁肽片组体重降低2.1~6.9kg，且随着剂量增加，减重效果呈增强趋势。但只有10mg及以上剂量和对照组有显著差异，且10mg以上司美格鲁肽片和司美格鲁肽注射周制剂均可实现超过一半的患者体重降幅≥5% （图12） 。

图12. 不同剂量的口服司美格鲁肽减重效果

Ⅱ期临床研究的严重不良事件发生率均较低，且未观察到致命性事件发生。因不良事件停药的比例呈剂量依赖性，司美格鲁肽片发生率6%~27%，司美格鲁肽注射周制剂发生率14%。其中，最常见的不良反应为胃肠道反应，且多为轻中度。

经过Ⅰ~Ⅱ期临床试验的探索，根据风险-获益比最终确定司美格鲁肽片的给药方案为：3mg 一天一次 （QD） 起始，每月进行剂量递增，最终以7mg QD、14mg QD维持治疗。

何去何从之司美格鲁肽片代谢

最后，大家还可能关心的问题就是这个药物进入体内后最终去到哪里？因为司美格鲁肽片包含司美格鲁肽和吸收促进剂SNAC，所以药片的代谢需对两种成份分别阐述。

1）司美格鲁肽分子是通过肽链的蛋白水解和脂肪酸侧链的连续β-氧化来代谢的。中性内肽酶 （NEP） 可能参与司美格鲁肽的代谢。司美格鲁肽相关物质的主要代谢途径是通过尿液和粪便。仅约3%以司美格鲁肽原型通过尿液排出。

2）SNAC与其他脂肪酸衍生物一样，通过β-氧化和葡萄糖醛酸化广泛代谢，主要通过尿液排出。

小结

司美格鲁肽片由司美格鲁肽和吸收促进剂SNAC组成，SNAC促进司美格鲁肽药物分子跨细胞转运、升高胃局部pH值，在SNAC的助攻下，司美格鲁肽片得以在生物体胃中短暂的中性酸碱环境被快速吸收入血，且每日一次给药，血药浓度平稳。

前期研究证实300mg SNAC可以促进司美格鲁肽达到最高血浆暴露浓度同时根据司美格鲁肽片的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究评估其风险收益比并证实司美格鲁肽片的安全性，确定司美格鲁肽片以3mg QD起始，每月进行剂量递增，最终以7mg QD、14mg QD维持治疗。

吸收后的司美格鲁肽和SNAC在体内以各自的方式分别经过蛋白水解、脂肪酸侧链的连续β-氧化、葡萄糖醛酸化等进行生物代谢，大部分以非原型的代谢产物形式最终通过尿液和粪便排出体外。

目前，司美格鲁肽片已经在欧美一些国家上市，尚未在国内上市，相信随着人们对药物使用经验的不断积累，会有更多具有指导性价值的证据呈现于读者面前。本人与“医学界内分泌频道”也会随时关注，并与读者共鄉。

参考文献：

[1].Buckley, S.T., et al., Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med, 2018. 10(467).

[2].Davies, M., et al., Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2017. 318(15): p. 1460-1470.

[3].Frederiksen, T.M., et al., Oligomerization of a Glucagon-like Peptide 1 Analog: Bridging Experiment and Simulations. Biophys J, 2015. 109(6): p. 1202-13.

[4].Granhall, C., et al., Safety and Pharmacokinetics of Single and Multiple Ascending Doses of the Novel Oral Human GLP-1 Analogue, Oral Semaglutide, in Healthy Subjects and Subjects with Type 2 Diabetes. Clin Pharmacokinet, 2019. 58(6): p. 781-791.

专家简历

纪立伟

北京医院主任药师

  • 中国研究型医院学会药物评价专业委员会青年委员会副主任委员，北京药师协会药物警戒专委会副主任委员

  • 获得美国药师学会治疗药物管理及糖尿病专科治疗药物管理培训证书及师资资格证书

  • 作为主要研究者承担和参与了科技部国家重点研发课题、北京市科技计划课题、北京市食品药品监督管理局课题、已在核心期刊上发表相关论文五十余篇，主编学术专著三部，参编学术专著十七部

  • 中国科技核心期刊《中国临床医生》、《中国药物应用与监测》与《中国药物警戒》编委

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