以双链DNA为靶点的顺铂是临床广泛使用的抗肿瘤药物。顺铂耐药已成为癌症治疗的一大难题，开发非双链DNA为靶点的新型铂类抗肿瘤药物在克服肿瘤耐药、实现精准治疗中具有广阔的应用前景。
端粒是存在于染色体末端的一小段DNA–蛋白质复合体，与细胞衰老密切相关。端粒DNA富含鸟嘌呤碱基（G），在特定条件可被诱导形成G–四链体，阻止端粒酶识别端粒序列，诱导端粒功能紊乱，成为重要的抗肿瘤靶点。已报道的端粒G–四链体稳定剂研究集中于非生理的稀释条件，由于细胞核中充满了多种生物分子（总浓度高达400 mg/mL），非生理的稀释条件无法真实地模拟这一生物分子拥挤环境。现有研究表明，分子拥挤环境对端粒G–四链体构象和稳定性有显着影响，如商用G–四链体稳定剂TMPyP4在分子拥挤条件中丧失稳定G–四链体以及诱导端粒功能紊乱的能力。
中山大学巢晖教授课题组长期致力于金属配合物抗肿瘤研究，通过金属配合物的结构修饰和光物理性质调控，实现了对肿瘤细胞内细胞器的靶向富集和关键蛋白的氧化损伤，发现多个能有效克服肿瘤耐药和诱导免疫原性细胞死亡的分子诊疗试剂。（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 4091; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14898; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 14334; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20697; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 4657; Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202205429; Adv. Mater., 2022, 34, 2100245; PNAS, 2018, 115, 5664; PNAS, 2019, 116, 20296）。
图1. 手性钌-铂双核配合物诱导顺铂耐药肿瘤细胞端粒功能紊乱的作用机理示意图
近日，课题组设计合成了铂配合物（Pt）、手性钌配合物（Δ-Ru，Λ-Ru）以及手性钌-铂双核配合物（Δ-RuPt，Λ-RuPt）。该系列配合物对人端粒DNA序列具有高选择性，在非生理的稀溶液条件中均可高效诱导并稳定端粒G–四链体；但在分子拥挤条件下，仅有双核配合物Δ-RuPt和Λ-RuPt保留稳定端粒G–四链体能力。分子对接模拟证明分子拥挤条件下，Δ-RuPt和Λ-RuPt通过静电作用与端粒G–四链体结合。利用生物素标记的DNA Cage负载Δ-RuPt和Λ-RuPt，实现肿瘤细胞靶向性及细胞核富集。经过2天1次尾部静脉注射给药，连续16天的治疗后，Δ-RuPt@biotin-DNA cage和Λ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐药肿瘤模型中表现出了非常良好的抗肿瘤活性。
相关结果发表在Angewandte Chemie International Edition，中山大学熊凯博士和欧阳乘博士为该文章的共同第一作者，陈禹副教授（中山大学）、万坚教授（华中师范大学）、巢晖教授（中山大学）为共同通讯作者。
该工作得到国家自然科学基金、湖南省科技创新计划、生物无机与合成化学教育部重点实验室和广东省消化系统恶性肿瘤防治研究重点实验室的大力支持。
来源：中山大学
全文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.202204866
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