*仅供医学专业人士阅读参考
“遇事不决，量子力学”，如果用医学里的说法来复刻这个经典老梗，那曾经的奇点糕肯定会说，“发病机制不确定，就说免疫和炎症”。随着现代医学的不断进步，学界发现许多疾病的幕后黑手确实就是免疫和炎症问题，而且还找到了相应的靶点或通路，设计出了精准高效的治疗药物。
最典型的例子之一，就是素有皮肤科“不死癌症”之称的银屑病：自从免疫和炎症机制在银屑病发病过程中的机制被明确后，科学家和医生们就先后瞄准了肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-23/17等关键靶点，通过阻断免疫和炎症通路来治疗疾病。
然而，对于人体免疫系统的探索还远未走到尽头，这波精准治疗的大浪也还在不断向前奔涌。沿着IL-23/17致病通路继续推进，关键调控分子酪氨酸激酶2（TYK2）成为下一个被瞄准的热门靶点。
对抗免疫介导性疾病，对精准治疗的追求永不止步
主攻TYK2这尊“门神”，背后有大学问
如果直接说起TYK2这个名字，相信即便是有医学和生命科学背景的读者，也难免要愣一下；但如果说到TYK2所属的JAK家族，以及它们调控的JAK-STAT信号通路，大家可能就有感觉了，毕竟这可是最为经典的酪氨酸激酶家族和炎症信号通路之一。
JAK家族包括TYK2和JAK1，JAK2，JAK3，其中TYK2是最早被发现的一个。也正是因为发现得早，当时还没有JAK家族的概念，所以并没有按照JAK来命名，这也使得TYK2成为了整个家族里一个特殊的存在。
JAK是Janus Kinase的缩写，而Janus取自罗马神话中的“两面神”雅努斯。传说中它有前后两张面孔，所以当年发现它的科学家们借用这个神话人物来形容JAK的标志性特征——存在两个十分相似的结构域[1]。
不过当年的前辈们可能也没想到，这个名字的绝妙之处不止于此。随着研究的逐渐深入，学界发现JAK家族的TYK2和JAK1/2/3在人体免疫和炎症机制调节方面发挥着如同样“开门和关门”一样的重要作用，这也恰巧和神话中雅努斯的“门神”职责对上了号。
JAK家族激酶介导的JAK-STAT信号通路会调控多个细胞因子和炎症通路，所以靶向JAK家族激酶的“广谱抗炎”，就有可能全面干预这些发病机制。因而进入21世纪以来，JAK激酶家族就是药物研发的热点，也取得了不少成果。
JAK家族激酶及由其介导的信号通路
作为JAK激酶家族中最早被发现的一员，TYK2虽然在人体内的表达非常广泛，但它的活儿却“相对精细”，不像另外三位“门神兄弟”JAK1/2/3既要调节免疫信号，又要参与造血、脂质代谢等许多种重要生理功能，TYK2主要就是负责调控IL-12、IL-23/IL-17、I型干扰素等细胞因子驱动的促炎、促免疫信号传导和细胞应答[2]。
而IL-12、IL-23/IL-17、I型干扰素等细胞因子，在银屑病等免疫介导疾病的发病机制中扮演重要角色。所以从理论上来说，如果仅针对TYK2作为治疗靶点，避开对JAK1/2/3的影响，就有可能做到抗炎“广谱+精准”兼得。
TYK2/JAK在银屑病致病通路中扮演重要角色
不过，找到了TYK2靶点、明确了它的治疗价值，也不意味着精准治疗就能一蹴而就。事实上，尽管TYK2被发现最早，但针对TYK2的精准治疗发展，还要比其它JAK激酶家族成员稍晚一些，因为一个棘手的难题摆在那里：如何把治疗目标缩小到只针对TYK2呢？
“变构抑制”，为什么会是制胜之道？
这就要先回到JAK-STAT信号通路机制了。JAK家族激酶需要先与ATP结合并磷酸化，才能激活下游的JAK-STAT信号通路传导炎症信号。此前开发的JAK抑制剂采用的多是“竞争性抑制”，即通过“抢占”ATP与JAK激酶结合的位点，来抑制JAK激酶与ATP的结合，从而抑制激酶的活化，切断JAK-STAT通路。
但TYK2和JAK1/2/3作为JAK家族成员，它们在ATP结合位点结构上是高度相似的。所以这种竞争性抑制，很难做到只抑制TYK2而不造成误伤[3]。这条路走不通，就得另辟蹊径，找结构不太一样的区域设计药物。
还记得开头提到过JAK家族都有两个相似的结构域吗？精准治疗的钥匙就藏在这里！除了与ATP结合的“活性结构域”，TYK2还有一个“调节结构域”，起到的是“调节阀”的作用：如果有小分子配体结合到TYK2的调节结构域，就能够使活性结构域的构象发生变化，使其无法和ATP结合。
如果打个比方，调节结构域好比一个警报器，被拉响后，会通知门锁（活性结构域）改变形状，让原来的钥匙（ATP）无法开锁，这种巧妙的机制就是“变构抑制”的起效原理[4-5]。很巧的是，TYK2的调节结构域十分独特，因此专门针对它的小分子配体不太会像竞争性抑制剂那样“脱靶”到其他JAK家族。
竞争抑制与变构抑制的区别
被变构抑制住的TYK2实际上就处于失活状态了，就不会把细胞外传来的炎症信号继续向下传导。因此，由TYK2介导的IL-12、IL-23/IL-17等关键的促炎症、促免疫通路就被阻断了，实验室研究也证实了这一点[6]。
至此，答案也就呼之欲出了：如果一种药物可以高选择性地和TYK2的调节结构域结合实现变构抑制，就有可能实现针对TYK2的精准靶向抑制。
从实验室到临床：首个TYK2变构抑制剂现身
TYK2变构抑制的构想正从实验室走向临床。已有多个TYK2变构抑制剂投入临床试验，其中进度最快的是百时美施贵宝旗下的deucravacitinib。就在不久前，FDA批准了deucravacitinib用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者，使它成为全球首个获批的TYK2抑制剂。
Deucravacitinib的分子在经过特殊设计优化后，可以和TYK2的调节结构域结合，从而实现了上文所述的“变构抑制”。在治疗剂量下，deucravacitinib不会抑制JAK1/2/3，减少了相应的副作用风险[3]。
deucravacitinib的作用机制总结
技术上做到了，那TYK2变构抑制的理论优势是否也能真的照进现实？就目前公布的几项研究数据来看，deucravacitinib在治疗中重度斑块状银屑病上，确实显示出了不错的综合获益/风险表现。
两项全球III期研究（POETYK PSO-1和POETYK PSO-2）结果显示，持续接受deucravacitinib治疗，半数以上患者（分别为58.4%和53.0%）可在第16周达到PASI 75（皮损面积及严重程度指数改善至少75%），且继续接受deucravacitinib治疗至第52周时，仍能维持较高的PASI 75应答率[7-8]。
2022欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）春季研讨会上，还公布了deucravacitinib长期扩展试验（POETYK PSO-LTE）的两年结果，数据显示77.7%的患者可在长期扩展试验的第60周达到PASI 75。
在药物安全性方面，POETYK PSO-LTE研究的两年结果显示，deucravacitinib的总体安全性与POETYK PSO-1和POETYK PSO-2一致，不良事件以轻度或中度为主，最常见不良事件仍是鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛，严重不良事件和导致停药的不良事件在过去两年中保持较低水平，且未观察到新的安全信号。两年内，在实验室数据（包括血液学、化学和脂质参数）中未观察到与基线相比产生的新趋势或具有临床意义的变化。
就在近期，deucravacitinib针对亚洲银屑病人群的POETYK PSO-3研究也在2022 EADV年会上以late-breaking oral presentation形式进行了公布[9]。该研究共纳入220名亚洲中重度斑块状银屑病患者，其中中国患者占比81.8%。
研究结果显示，在所有随机分组至deucravacitinib治疗组接受持续治疗的患者中：68.8%的患者在第16周达到PASI 75，优于安慰剂组（8.1%，P<0.0001），且应答率稳定至第52周；38.2%的患者在第16周达到PASI 90（皮损几乎清除），优于安慰剂组（1.4%，P<0.0001），并在52周进一步上升到45.5%；在难治部位（头皮）银屑病方面，62.9%的中重度头皮银屑病患者在持续16周治疗后达到ss-PGA 0/1（头皮皮损清除或基本清除），优于安慰剂组（9.8%，P<0.0001)。
POETYK PSO-3研究中deucravacitinib的总体安全性与耐受性良好，与既往POETYK PSO-1和POETYK PSO-2研究安全性特征一致，不良事件以轻度或中度为主，最常见不良事件（＞10%）为上呼吸道感染和鼻咽炎, 未观察到新的安全信号。研究中未报告死亡、肿瘤、重大心血管不良事件、机会性感染、血栓及自杀意念及行为等事件。
从以上数据可以看出，deucravacitinib的获益/风险比表现还是相当亮眼的，这对于需要长期治疗的银屑病患者来说非常重要，而且一日一次口服给药方式，也可能成为一大加分项。
此外，TYK2的基因学研究也提示，TYK2功能丧失性突变与许多炎症和自身免疫性疾病的发生风险降低相关[10]。顺着这一思路，deucravacitinib还在全球开展针对银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等免疫介导疾病的临床研究，力图将TYK2靶点的临床潜力尽可能挖掘。所以，也许我们现在见证的还只是变构抑制TYK2这个精彩故事的开始。
参考文献：
1.Sideris N, Vakirlis E, Tsentemeidou A, et al. Under development JAK inhibitors for dermatologic diseases[J]. Mediterranean Journal of Rheumatology, 2020, 31(Suppl 1): 137-144.
2.Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.
3.Zhou Y, Li X, Shen R, et al. Novel Small Molecule Tyrosine Kinase 2 Pseudokinase Ligands Block Cytokine-Induced TYK2-Mediated Signaling Pathways[J]. Frontiers in immunology, 2022, 13: 884399.
4.Gonciarz M, Pawlak-Buś K, Leszczyński P, et al. TYK2 as a therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases[J]. Immunotherapy, 2021, 13(13): 1135-1150.
5.Wrobleski S T, Moslin R, Lin S, et al. Highly selective inhibition of tyrosine kinase 2 (TYK2) for the treatment of autoimmune diseases: discovery of the allosteric inhibitor BMS-986165[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62(20): 8973-8995.
6.Burke J R, Cheng L, Gillooly K M, et al. Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain[J]. Science Translational Medicine, 2019, 11(502): eaaw1736.
7.Strober, B., et al., Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 POETYK PSO-2 trial. J Am Acad Dermatol, 2022
8.Armstrong A W, Gooderham M, Warren R B, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2022.
9.Zhang, J Z et al. Deucravacitinib, an Oral, Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Asian Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis: Findings From the Phase 3 POETYK PSO-3 Trial. Abstract N. 3448, EDAV 31st Congress 2022.
10. Dendrou CA et al. Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity. Sci Transl Med. 2016;8:363ra149.
本文作者丨谭硕
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