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最长可达7年的随访数据，续写NMOSD患者无复发病程。

第75届美国神经病学学会（AAN）年会于今年4月22-27日在美国波士顿圆满落幕，来自全球各地神经科学的专家学者汇聚一堂，共同分享与探讨神经科学领域内的前沿研究、临床诊疗的最新进展。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见的、反复发作的中枢神经系统自身免疫性疾病，疾病频繁复发可累积残疾。此前免疫抑制剂、利妥昔单抗和小剂量糖皮质激素是国内推荐的治疗药物，但均为超适应证使用，缺乏高级别循证医学证据，预防复发的疗效有限，且存在严重感染、致畸、代谢紊乱等风险[1]。

自2021年以来，仅有两种生物制剂在我国获批用于治疗NMOSD，其中就包括萨特利珠单抗。本文将聚焦靶向白介素-6受体（IL-6R）的单克隆抗体萨特利珠单抗在NMOSD中的研究进展与临床应用，并与读者们一同回顾本次AAN会议上相关精彩内容。

长达4.6年的治疗数据显示，萨特利珠单抗疗效和安全性仍然可靠

NMOSD是一种终生疾病，因此其长期治疗必须保持可靠的安全性和有效性。本次AAN会议上首次发布了源自SAkuraMoon研究的萨特利珠单抗最新长期疗效和安全性数据。

SAkuraMoon研究共纳入106名已完成SAkuraSky和SAkuraStar研究的AQP4抗体阳性NMOSD患者，萨特利珠单抗中位治疗时间为5年。SAkura系列研究的主要终点为研究方案定义的复发（Protocol-defined relapses，PDR），在双盲期（DBP）由独立的临床终点委员会（CEC）定义，在开放标签扩展期（OLE）和SAkuraMoon中则由研究者定义，即iPDR。

结果显示，治疗240周（4.6年）时，无复发患者比例为72%，无严重复发的患者比例可达91%，无扩展残疾量表（EDSS）评分持续恶化[注：“EDSS持续恶化”定义为初次确认恶化24周后，基线评分为0分的患者增加≥2分、基线评分为1-5分的患者增加≥1分、基线评分≥5.5分的患者增加≥0.5分]患者比例为85%，年复发率（ARR）为9%，并未随着时间推移而有所增高。

图1 治疗240周时无严重复发患者比例达到91%

在安全性方面，全程治疗期（OST）的患者发生不良事件和严重不良事件的比例与DBP的患者基本一致，≥3级的严重不良事件风险未随着药物暴露时间的延长而增加，研究全程均未报道与萨特利珠单抗治疗相关的死亡或过敏反应。

一项正在进行的回顾性病例系列研究报告了19名接受萨特利珠单抗治疗的AQP4抗体阳性NMOSD患者的治疗经过。截至2023年3月，所有患者已接受了为期7~21个月的萨特利珠单抗单药或联合免疫抑制剂治疗，几乎所有患者（18/19）实现了无复发，其中报告的1例复发未经影像学证实，且并未导致治疗中断。无论是初治或经治患者均未报道主要不良事件。这项回顾性研究中表现出的萨特利珠单抗在真实世界应用的疗效与安全性与此前进行的SAkura系列研究基本一致。

图2 患者治疗经过及初次复发时间

SAkuraSky和SAkuraStar研究：萨特利珠单抗联合或单药治疗均安全有效

IL-6可与IL-6R结合，通过不同途径广泛参与NMOSD的病理生理过程，如促进T/B淋巴细胞异常活化并诱导AQP4-IgG的产生，增强血-脑屏障的通透性，促进神经系统脱髓鞘反应以及介导神经病理性疼痛与疲劳等。通常IL-6水平越高，疾病状态越活跃，因此阻断IL-6介导的信号转导通路，可抑制神经免疫炎性反应，减少疾病的复发风险[2]。

图3 IL-6在NMOSD发病中的参与机制

萨特利珠单抗是一种皮下注射的人源化IgG2单克隆抗体，能够与IL-6R特异性结合，阻断IL-6信号转导，调节NMOSD疾病的多个环节，包括抑制AQP-4抗体的产生及缓解IL-6相关的神经炎症[3]。

图4 萨特利珠单抗作用机制

常规抗体只能与抗原结合一次，一旦结合，抗原-抗体复合物内化后很快在溶酶体中降解，因此需要增加给药频率或剂量以维持有效的血浆抗体浓度。萨特利珠单抗是通过序贯单克隆抗体回收技术（SMART）改造过的再循环抗体，可在细胞内涵体酸性条件下与抗原（IL-6R）解离，并与新生儿Fc受体（FcRn）自由结合，通过FcRn介导的再循环能力多次与抗原结合，从而延长抗体半衰期及其在血浆中的持久性[4]。

图5 萨特利珠单抗采用再循环抗体技术，延长血浆半衰期

SAkuraSky和SAkuraStar是两项多中心Ⅲ期临床研究，包含双盲期（DBP）和开放标签扩展期（OLE），旨在评价萨特利珠单抗联合免疫抑制剂（联合治疗组）或单药治疗NMOSD患者的有效性和安全性。结果显示，治疗96周时，联合治疗组AQP4抗体阳性的患者无复发率可达92%，单药治疗组无复发率也可达到77%[3,5]。治疗192周（3.7年）时，联合治疗组无严重复发的患者比例为91%；单药治疗组无严重复发患者比例为90%[6]。

在两项研究的DBP和OLE期间，无论是单药治疗还是联合基线免疫抑制治疗，患者均表现出良好的耐受性[7]。这些研究结果提示患者长期使用萨特利珠单抗可以持续获益，且安全性可靠。

专家点评

近年来，随着对NMOSD发病机制研究的深入，以IL-6这一重要环节为治疗靶点的新型生物制剂，如萨特利珠单抗在NMOSD预防复发治疗中取得重大突破。SAkuraSky和SAkuraStar数据证实了萨特利珠单抗联合IST或单药治疗在NMOSD患者中的疗效和安全性，这也是目前唯一拥有两项III期临床研究循证证据的NMOSD生物制剂药物。这两项全球多中心研究纳入了包含中国台湾、日本和韩国在内的48例亚洲人群。随后，研究者仍在继续收集萨特利珠单抗长期治疗（最长达7年）和在真实世界复杂使用环境下的治疗数据。

2021年4月30日，萨特利珠单抗在我国正式获批，用于治疗12周岁以上AQP4抗体阳性的NMOSD患者，这也是我国首个获批用于治疗AQP4抗体阳性NMOSD的IL-6R单抗。目前萨特利珠单抗已在国内开展上市后临床研究，进一步评估其在中国AQP4抗体阳性的NMOSD患者中的疗效和安全性。与此同时，萨特利珠单抗治疗2~11岁的儿童NMOSD患者的全球多中心临床研究（SAkuraSun）也正在进行中。

以上这些研究数据将共同构成萨特利珠单抗治疗中国NMOSD患者的完整循证证据链。不仅如此，萨特利珠单抗为皮下注射给药，用药前无需预处理，维持期每4周注射1次，用药频次减少，这有利于提高患者用药依从性，进而实现居家自我注射，积极参与NMOSD的慢病长程管理。

此外，全球范围内正在开展萨特利珠单抗治疗重症肌无力、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）和自身免疫性脑炎患者三期临床研究，旨在进一步拓宽萨特利珠单抗在中枢神经系统疾病中的治疗价值。

据悉，为进一步减轻NMOSD患者和家庭的治疗负担，自2023年5月10日起萨特利珠单抗挂网价格已调整。我们也期待该药物能够早日纳入医保，并继续探索多层次保障体系建设，使创新药物可及性进一步提高，从而使更多NMOSD患者获益。

专家简介

董强 教授

  • 博士研究生导师

  • 复旦大学附属华山医院神经内科主任

  • 国家神经疾病医学中心（华山）副主任

  • 中华医学会神经病学分会副主任委员、中国卒中学会副会长

  • 上海市医学会神经内科专委会现任主任委员

  • 上海市医师协会神经内科医师分会名誉会长

  • 上海市神经系统疾病临床医学中心主任

  • 上海市神经内科质控中心主任

  • 上海卒中学会会长

  • 上海市十佳公共卫生工作者，上海领军人才

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参考文献：

[1]中国免疫学会神经免疫学分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组, 中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2016,23(3):155-166.

[2]王玉鸽, 邱伟, 胡学强. 萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021,28(05):411-414.

[3]Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med, 2019,381(22):2114-2124.

[4]https://www.chugai-pharm.co.jp/english/profile/rd/technologies.html. Accessed May 2020.

[5]Traboulsee A, Greenberg B M, Bennett J L, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet Neurol, 2020,19(5):402-412.

[6]Kleiter I, Traboulsee A, Palace J, et al. Long-term Efficacy of Satralizumab in AQP4-IgG-Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder From SAkuraSky and SAkuraStar[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(1).

[7]Yamamura T, Weinshenker B, Yeaman M R, et al. Long-term safety of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) from SAkuraSky and SAkuraStar[J]. Mult Scler Relat Disord, 2022,66:104025.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台观点