只有魔法，才能打败魔法

我们知道，癌症发生的直接原因是细胞生长失控，增殖过度，从细胞凋亡层面看，恶性肿瘤的细胞凋亡机制被抑制，无法按部就班地自我消亡，故不断增殖、堆积。

细胞凋亡受到一系列基因的调控。这些基因可分成两大派系，互相制衡，一派促进凋亡，另一派负责抑制。当抑制凋亡的基因表达占主导地位，癌力量便要抬头。

原癌基因BCL6是抑制派的一大悍将，它所表达的转录抑制因子BCL6蛋白，能与多种促进凋亡的基因启动子序列结合，从而抑制它们表达。那些惨遭BCL6毒手的促进派，包括凋亡启动因子CASP8、DNA损伤应答调节因子ATM、肿瘤抑制因子p53等的编码基因。

凋亡机制一被拿捏，肿瘤细胞便可保持高度增殖状态，免于消亡。

促进派也并非阵中无人，有一员猛士可与BCL6针锋相对，那便是BRD4基因，它表达的转录激活因子BRD4能强烈激活被BCL6抑制的基因表达。

转录抑制的BCL-6因子，与转录激活的BRD4因子，一阴一阳，相互对立。但它们并非死敌，更不会跟踪、挑战对方，当BCL-6因子施展抑制魔法时，BRD4不可能针对性地反制。

那么，如果能设计一个“中间人”，将二者稳定连接起来，BCL6走到哪儿，BRD4跟到哪儿，是不是就意味着，BCL6抑制凋亡的魔法，会被BRD4及时瓦解？原本被BCL-6“统治”的肿瘤细胞，会因凋亡程序的重启而自行消退？

据说，斯坦福大学发育生物学家杰拉尔德·克拉布特里 （Gerald Crabtree） 几年前散步时偶然萌生了这个想法。

然后他跑回家，为这个灵感而兴奋无比，并计划实现它。

克拉布特里与同事利用化学诱导临近效应 （CIP） 技术，设计了一种化学小分子TCIP1 （转录/表观遗传CIP1） 。

TCIP1一端为BCL6结合结构域，另一端则是BRD4结合结构域，能强化连接BCL6与BRD4，形成稳定的三元复合物。从理论上说，当BCL6因子抵达遗传序列的某一位点，准备抑制转录时，BRD4也能紧随其后，触发本被抑制的基因表达。

研究团队开展体外实验，用TCIP1去处理弥漫性大B细胞淋巴瘤 （DLBCL） 细胞。结果显示，TCIP1能于72小时内，在1~10 纳摩尔每升的半最大效应浓度 （EC50） 下杀死DLBCL细胞系，包括那些对化疗耐药的TP53突变细胞系。

RNA测序分析表明，使用浓度为10~100纳摩尔每升的TCIP1，20小时过后，DLBCL细胞中的1654个基因的表达增加，其中包括许多已知的促进凋亡基因，也是BCL6的作用位点，例如P21、FOXO3和PMAIP1。

更关键的是，只需不到1纳摩尔每升的剂量，TCIP1便可于2小时内显著下调致癌基因MYC的表达，不过背后机制尚不清楚。

另一方面，野生小鼠实验表明，TCIP1腹腔注射5天后，小鼠脾脏中有显著转录组学变化，而未出现不良反应，体重无明显变化，血液检测结果也正常。

克拉布特里等人的这项工作于2023年7月26日在线发表于《自然》杂志。

学界同行如此评价道：“这太酷了。它把癌细胞生存所仰赖的东西变成了置其于死地的杀招，就好像把我们离不开的维生素变成了毒药。它有望开辟一种让癌症自我毁灭的全新疗法。”

参考资料：

Rewiring cancer drivers to activate apoptosis