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BTK抑制剂成为MS治疗领域新赛道？

2023年7月1日至7月4日，第9届欧洲神经病学大会（EAN 2023）在匈牙利首都布达佩斯盛大召开，全球范围内神经科学领域的知名学者齐聚于此，一同深入探讨领域内最新前沿进展。

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎症性脱髓鞘和神经退行性疾病，是青壮年致残的主要疾病之一，因而造成极大的家庭和社会负担[1]。近年来随着研究的不断深入，MS在发病机制、疾病诊断学、影像学、疾病修正治疗药物等不同领域均发展迅速，成为各大国际会议上的热点疾病。在本次EAN大会上，公布了一项布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）Fenebrutinib治疗复发型多发性硬化（RMS）的临床研究结果（FENopta），引发了广泛关注。本文将基于这一研究成果，一探BTKi在MS治疗领域的应用价值。

期待值拉满，Fenebrutinib治疗RMS成功到达Ⅱ期研究主要终点

Fenebrutinib是一种在研的口服、可逆、非共价的BTKi，作用于B细胞和髓系细胞的BTK通路，这种双重作用机制被认为可同时抑制MS的急性炎症与慢性炎症。既往MS治疗药物多关注MS急性局灶性炎症，而忽视了脑萎缩、残疾进展、认知功能变化等反映MS阴燃过程的指标，BTKi则有望同时具备减少疾病炎性活动和延缓残疾进展的治疗效应，进而满足当前MS未满足的治疗需求。为了评估Fenebrutinib治疗RMS的疗效和安全性，研发人员开展了FENopta研究（NCT05119569），这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期生物标记物临床试验[2]。

该研究共纳入109例18-55岁RMS患者，按照2:1随机分配至口服Fenebrutinib治疗组（200mg bid）（n=73）和安慰剂组（n=36），12周后进入开放标签期。研究主要终点为第4、8和12周通过MRI扫描发现的新发T1钆增强病灶总数，次要终点包括第4、8和12周通过MRI发现的新发或扩大T2病灶总数、第4/8/12周没有任何新发T1钆增强病灶及新发或扩大T2病灶的患者比例等。

图1 FENopta研究设计

基线数据显示，该研究中患者平均年龄为39岁，女性患者占比71.6%，确诊后平均病程为5.2年，EDSS分布在0.0~5.5分范围，平均为2.5分，Fenebrutinib治疗组和安慰剂组基线存在T1钆增强病灶的患者比例是均衡的。

结果显示，第4、8和12周新发T1钆增强病灶总数与安慰剂组相比存在显著差异 （p=0.0022）。治疗第4周时，通过评估MRI 新发T1钆增强病灶即可观察到Fenebrutinib发挥疗效。治疗8周后疗效进一步提升并继续维持至12周，此时相较于安慰剂组， Fenebrutinib治疗组患者的新发T1钆增强病灶减少超过90%。

图2 治疗4/8/12周时患者新发T1钆增强病灶数量

在次要终点方面，通过MRI新发或扩大T2病灶数量进行疗效评估，第4、8和12周新发或扩大的T2病灶总数与安慰剂组相比存在显著差异（p=0.0004）。Fenebrutinib治疗4周时即初见疗效，8周后治疗组患者的新发或扩大T2病灶数量较安慰剂组显著减少达90%以上。

图3 治疗4/8/12周时患者新发或扩大的T2病灶数量

Fenebrutinib治疗第4、8和12周时，无任何T1 钆增强病灶和新发/扩大T2病灶的患者比例比安慰剂组高出4倍（调整的OR值=4.005，95%CI 1.317~13.078，P=0.0117）。

在安全性方面，Fenebrutinib治疗组和安慰剂组均无严重不良事件发生，Fenebrutinib治疗组中发生2例3级不良反应，均为无症状性、可逆性转氨酶升高，其余不良事件均为1~2级。该研究中患者最常见的不良反应为尿路感染，且在两组组间的感染发生率保持均衡。

该研究结果显示Fenebrutinib在RMS患者中的疗效结果与其他高疗效DMT中观察到的结果一致，并且安全性良好。该项研究结果也为BTKi在MS中的应用注入了一针“强心剂”，让更多研发人员及临床医生看到BTKi治疗MS的新希望。

“剑指”顽疾，靶向BTK缘何能够治疗MS？

研究发现，在MS早期即可同时出现炎症与神经退行性病变[2]，而BTK在这两种病理过程中均有参与，因此成为MS极具前景的治疗靶点之一。BTK是一种细胞质非受体酪氨酸激酶，在B细胞、骨髓细胞和血小板等造血细胞内广泛表达，在T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞中不表达[3]。BTK在适应性免疫中通过B细胞受体（BCR）信号通路促进B细胞增殖、共刺激以及抗体产生，在固有免疫中通过Fc受体（FcR）信号通路激活小胶质细胞和巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子[4-8]。

图4 BTK在是适应性免疫和固有免疫中 均发挥关键作用

因此抑制BTK功能不仅可以调节外周的B细胞功能，而不引起其耗竭，而且小分子BTKi还可以穿过血脑屏障（BBB），作用于CNS中的小胶质细胞和巨噬细胞，阻止其活化，以减少炎性细胞因子的释放[9]，进而有助于减少轴突损伤和突触丢失，在中枢和外周均能发挥疗效，这使得BTK成为了MS等自身免疫性疾病领域中备受关注的治疗靶点之一。

BTKi可分为共价与非共价两大类，前者不可逆地与BTK及其他靶点相结合。目前在研的治疗MS的BTKi包括Fenebrutinib、Tolebrutinib、Evobrutinib、Remibrutinib等，多个药物均已进入临床3期试验阶段，Fenebrutinib是其中唯一的非共价、可逆性BTKi。并且Fenebrutinib对BTK具有高选择性，这减低了脱靶风险，从而提高了药物安全性，同时Fenebrutinib与BTK非共价结合后分离缓慢，这可能对提高疗效有积极影响[10，11]。Fenebrutinib是目前唯一进入MS 3期临床研究阶段的可逆性BTKi。

在Fenebrutinib的用药安全性方面，截至2021年已开展了13项相关临床研究，疾病涉及血液系统恶性肿瘤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性自发性荨麻疹等。结果显示，整体而言，Fenebrutinib耐受性良好，治疗过程中出现的不良事件多为轻至中度。在大多数接受200mg bid治疗的患者中，目前仅发现了无症状、可逆性肝转氨酶升高是与Fenebrutinib治疗存在相关性的不良反应，而未出现肝毒性这一BTKi常见的不良反应[12]。

小结

随着现代医学的发展，当前多个疾病领域业已进入靶向治疗时代。对于MS这一长期困扰着众多青壮年患者和神经科临床医生的自身免疫性疾病，医疗界人士一直在运用自身的专业知识，通过不懈努力研发出更高效的治疗药物，众多在研的DMT药物在赛道上不断“内卷”，以实现更多维度的短期与长期治疗目标，满足患者全面控制疾病进展的需求。

Fenebrutinib等BTKi正是其中翘楚，在成功达到Ⅱ期研究主要终点后，研发人员继续开展了3项Fenebrutinib治疗不同类型MS患者的Ⅲ期临床研究，包括两项RMS研究FENhance1和FENhance2，以及一项PPMS研究FENtrepid。

据悉，目前正于中国同步开展的FENhance1是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组研究，旨在比较Fenebrutinib与特立氟胺对于RMS患者残疾进展和复发率的疗效和安全性，全球计划纳入736例符合修订的2017 McDonald诊断标准、基线EDSS评分0~5.5分的RMS患者，中国患者正在招募中。试验分为双盲期和开放扩展期，受试者以1:1的比例随机分配至Fenebrutinib或特立氟胺治疗组，至少治疗96周后观察疗效终点[13]。此项研究结果或将改变未来MS临床治疗实践。

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参考文献：

[1]中华医学会放射学分会磁共振学组, 中国医师协会神经内科医师分会. 多发性硬化MRI规范化应用专家共识 [J]. 中华放射学杂志, 2023, 57(6): 592-599.

[2]Le H Hua, Efficacy and Safety of Fenebrutinib, a Noncovalent, Reversible BTK Inhibitor, in MS: Primary Results of a Phase II Trial. 2023EAN.

[3]Garg N, Padron EJ, Rammohan KW, Goodman CF.J Clin Med. 2022 Oct 18;11(20):6139.

[4]Satterthwaite AB, et al. Semin Immunol 1998;10:309–316;

[5]Khan WN. Immunol Res 2001;23:147–156;

[6]Schmidt U, et al. Int Arch Allergy Immunol 2004;134:65–78;

[7]Brunner C, et al. Histol Histopathol 2005;20:945–955;

[8]Torke S, Weber MS. Expert Opin Investig Drug 2020.

[9]Carnero C E, Correale J. Drug Des Devel Ther, 2022,16:3473-3490.

[10]Ulrich RG. Annu Rev Med 2007;58:17–34.

[11]Crawford JJ, et al. J Med Chem 2018;61:2227–2245.

[12]J Oh,et al.The Safety of Fenebrutinib in a Large Population of Patients With Diverse Autoimmune Conditions Supports Investigation in Multiple Sclerosis.2021AAN.

[13]Available in https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04586010?intr=fenebrutinib&rank=4.

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