前言

2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月24日在西班牙马德里圆满落幕。 作为乳腺癌领域唯一入选主席专场的研究TROPION-Breast01，同时也是Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在乳腺癌领域的首个III期临床研究，这一重磅结果为HR+晚期乳腺癌患者带来了新福音。 值此之际，医脉通特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授对该研究结果进行解读，探讨HR+晚期乳腺癌患者治疗现状以及Dato-DXd在此类患者中的应用前景。

-王晓稼 教授-

  • 浙江省肿瘤医院乳腺内科

  • 博士、主任医师（二级）、博士生及博士后导师

  • 浙江省免疫学会副理事长

  • 浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

  • 浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

  • 中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

  • 浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员

  • 浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会（筹）牵头人

  • 浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

勇破困境——

Dato-DXd精准靶向Trop-2，突破HR+乳腺癌患者耐药壁垒

乳腺癌患者中，高达70%的患者表现为HR+/HER2-1。目前这部分患者的晚期一线治疗仍是以内分泌治疗和CDK4/6抑制剂为主1-3。但相关研究表明，大约10%~20%的患者存在对CDK4/6抑制剂的原发耐药，大部分患者会在长期治疗中出现继发耐药4-7。可是HR+/HER2-患者在CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药后的治疗选择有限，目前如何有效治疗这部分患者仍是临床工作中的一大挑战。

滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种主要在上皮细胞中表达的跨膜糖蛋白，在包括乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）在内的实体瘤中广泛表达，可参与多种细胞内信号通路8,9。相关研究表明，Trop-2高表达会激活MAPK和PI3K-AKT信号通路，促进肿瘤细胞系的生长迁移，与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药产生相关，严重影响患者预后2,9。因此近年来，Trop-2也是实体瘤领域中具有广阔前景的热门治疗靶点之一。

Dato-DXd作为一种新型的Trop-2抗体-药物偶联物（ADC），在临床前研究中展现出对表达Trop-2的肿瘤的有效活性和可接受的安全性8。此前的TROPION-PanTumor01研究已初步证实Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性9。该研究中患者既往接受过3~10种治疗方案，其中95%患者既往接受过CDK4/6抑制剂，客观缓解率（ORR）达27%，疾病控制率（DCR）达85%，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月9。TROPION-PanTumor01的优异结果使Dato-DXd成为了HR+乳腺癌治疗中备受瞩目的明星药物。本次ESMO大会中公布的TROPION-Breast01研究结果，更是为HR+晚期乳腺癌患者打上了一剂“强心针”，使Dato-DXd成为了这部分患者内分泌治疗失败后的治疗新希望。

再创辉煌——

TB01取得阳性结果，为HR+乳腺癌患者带来治疗新突破

TROPION-Breast01研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估Dato-DXd与研究者选择的化疗方案（ICC；艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）在不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效与安全性。

该研究共纳入了732名既往内分泌治疗后进展且已接受过1~2种全身化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并随机（1：1）分配到Dato-DXd（6mg/kg，3周方案；n=365）或ICC（n=367）治疗。研究的双重主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS和总生存期（OS）。次要研究终点包括研究者评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）、DCR以及至首次序贯治疗时间。

图1 TROPION-Breast01研究设计

在入组的732名患者中，截至2023年7月17日，Dato-DXd组中有93例患者、ICC组有39例患者仍在接受治疗。目前该研究已达到主要终点之一，Dato-DXd较ICC可显著改善患者中位PFS（6.9个月 vs 4.9个月），研究者评估的中位PFS与BICR评估结果无明显差异，均为6.9个月。

图2 TROPION-Breast01研究PFS分析

在ORR上，Dato-DXd组也获得了优势，达36.4%，ICC组仅为22.9%。

图3 TROPION-Breast01研究ORR

该研究亚组分析显示，共有585名患者（79.9%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，其中Dato-DXd组299名（81.9%），ICC组286名（77.9%）。结果表明，Dato-DXd在CDK4/6经治人群中显示出了与总人群相似的PFS（HR=0.62）。

表1 TROPION-Breast01亚组分析

安全性上，虽然Dato-DXd组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率更高（94% vs 86%），但多为1~2级TRAEs，其≥3级TRAEs发生率仅为ICC组的一半（21% vs 45%）；Dato-DXd组因TRAEs导致的剂量减少（21% vs 30%）和治疗中断（12% vs 25%）比例也均低于ICC组。

表2 TROPION-Breast01安全性分析

总体来说，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，Dato-DXd都可为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来疗效获益及生活质量的提高，未来Dato-DXd可能成为此类患者内分泌治疗失败后的重要治疗选择。

突出重围——

Dato-DXd重塑HR+晚期乳腺癌治疗新期待，展现Trop-2 ADC领域最优（BiC）治疗实力

在ADC时代之前，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的治疗选择是以传统化疗为主，可化疗获益有限，尤其是越到后线接受化疗的生存获益越差1,10。化疗产生的TRAEs也往往使患者不可耐受，严重影响患者的生活质量10。Trop-2 ADC的问世改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局。

与已获批的戈沙妥珠单抗（SG）相比，Dato-DXd采用了抗肿瘤活性更高的有效荷载DXd（抗肿瘤活性接近SG荷载SN38的10倍），以及安全性更高的药物抗体比值（DAR，4：1 vs 7.6：1）8。虽然目前尚无直接比较Dato-DXd和SG的大型临床研究，但对比两种ADC的III期临床研究数据，Dato-DXd的疗效获益已初见端倪。并且从安全性的角度来看，接受Dato-DXd治疗的患者≥3级TRAEs发生率远低于SG（21% vs 74%）。同时，Dato-DXd每3周仅需要一次治疗，在便捷性上也比SG的每3周两次治疗更具优势。

表3 Dato-DXd vs SG

目前Dato-DXd已在Trop-2 ADC领域崭露头角，TROPION-Breast01的阳性结果提示我们，Dato-DXd是HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂和内分泌治疗失败后的更有效且更安全的治疗选择，或将重新改写此类患者的生存结局。截至数据截止日期，TROPION-Breast01研究的另一主要终点OS数据尚未成熟，不过已显示出获益趋势，期待其后续随访结果可为我们带来更新震撼！

小 结

作为采用DXd ADC技术平台设计的新型ADC药物，Dato-DXd拥有独特的药学设计、高效的抗肿瘤活性和良好的安全性；TROPION-PanTumor01、TROPION-Breast01等研究让我们看到了其在不同瘤种间探索的可能，这也意味着未来将有更多的肿瘤患者能从Dato-DXd中获益，也进一步展示了Dato-DXd作为一个泛肿瘤ADC药物的巨大潜能。期待后续Dato-DXd的持续发力，能为HR+晚期乳腺癌以及三阴性乳腺癌治疗送去新的曙光。

参考文献：

1. Simon J, Chaix M, Billa O, et al. Survival in patients with HR+/HER2− metastatic breast cancer treated with initial endocrine therapy versus initial chemotherapy. A French population-based study. Br J Cancer. 2020;123(7):1071-1077.

2. Gomes I, Abreu C, Costa L, Casimiro S. The Evolving Pathways of the Efficacy of and Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4835.

3. West MT, Goodyear SM, Hobbs EA, et al. Real-World Evaluation of Disease Progression After CDK 4/6 Inhibitor Therapy in Patients With Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Oncologist. 2023;28(8):682-690.

4. Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2− Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-859.

5. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5.

6. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):25-35.

7. Ammazzalorso A, Agamennone M, De Filippis B, Fantacuzzi M. Development of CDK4/6 Inhibitors: A Five Years Update. Molecules. 2021;26(5):1488.

8. Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody–drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2021;20(12):2329-2340.

9. Bardia A, Jhaveri K, Kalinsky K, et al. TROPION-Breast01: Datopotamab deruxtecan vs chemotherapy in pre-treated inoperable or metastatic HR+/HER2- breast cancer. Future Oncol. Published online June 30, 2023.

10. Laface C, Giuliani F, Melaccio A, et al. The Treatment Landscape of Elderly Patients with Hormone Receptor-Positive Her2 Negative Advanced Breast Cancer: Current Perspectives and Future Directions. J Clin Med. 2023;12(18):6012.